第二节 帕金森病
一、概述
帕金森病(PD)又称震颤麻痹(paralysis agitans)，是一种由脑内黑质纹状体通路多巴胺缺乏所致的以静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常为主要临床特征的常见的中老年人神经系统变性疾病，1817年由英国医生詹姆士·帕金森首先报道。
帕金森病患者一般在58~62岁开始发病，发病率随年龄增长而逐渐增加，50~79岁占绝大多数，男女比为4∶3；此病致残率高，发病1~5年后，致残率为25%，5~9年达66%，10~14年可超过80%。由于现在社会生活节奏快，人们面对着来自环境、生活等多方面的压力或是自身不良的生活习惯，严重影响了青年人的身心健康，帕金森病患者正趋于年轻化，目前“青少年型帕金森病”患者占总患病人数的10%。
二、病因及发病机制
帕金森病的病因至今未明。遗传因素、年龄老化、环境因素、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。
1.遗传因素 5%～20%的帕金森病患者有家族史，家族性帕金森病患者多具有不完全外显的常染色体显性遗传或隐性遗传性征，自20世纪90年代后期第一个帕金森病致病基因α-突触核蛋白发现以来，目前至少有6个致病基因与家族性帕金森病相关，遗传因素在PD发病机制中的作用也越来越受到学者们的重视。但帕金森病中大部分还是散发病例，遗传因素也只是PD发病的因素之一。
2.年龄老化 本病的发病率和患病率均随年龄的增高而增加，40岁以上发病多见，这提示衰老与发病有关。资料表明随年龄增长，正常成年人脑内黑质多巴胺能神经元会渐进性减少，纹状体内多巴胺递质水平逐渐下降。但其减少程度不足以导致发病，所以年龄老化只是帕金森病的促发因素之一。
3.环境因素 研究表明，长期接触某些化合物(如除草剂、杀虫剂、一氧化碳、锰、汞)及一些药物(如利血平、吩噻嗪类)可能是帕金森病的病因之一。另外，20世纪80年代美国学者发现一些长期吸毒者会出现典型的帕金森病样症状，且用左旋多巴制剂治疗有效。研究发现，吸毒者吸食的合成海洛因中含有一种1-甲基-4苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)的嗜神经毒性物质。该物质本身无神经毒作用，但在脑内转化为高毒性的1-甲基-4苯基-吡啶离子，并选择性地进入黑质多巴胺能神经元内，抑制线粒体呼吸链复合物I活性，减少ATP生成，促发氧化应激反应，从而导致多巴胺能神经元的变性死亡。由此学者们提出，线粒体功能障碍可能是PD的致病因素之一。但是在众多暴露于MPTP的吸毒者中仅少数发病，提示PD可能是多种因素共同作用下的结果。
4.其他因素 帕金森病并非单一因素所致，除了年龄老化、遗传因素外，脑外伤、吸烟、饮咖啡等因素也可能增加或降低罹患PD的危险性。吸烟与PD的发生呈负相关，这在多项研究中均得到了一致的结论。咖啡因也具有类似的保护作用。严重的脑外伤则可能增加患PD的风险。
总的来说，遗传因素可以使患病易感性增加，但只有在年龄老化及环境因素共同作用下，通过氧化应激、线粒体功能衰竭、钙稳态失衡、兴奋性氨基酸毒性、炎症免疫反应等机制才导致黑质多巴胺能神经元大量变性从而导致发病。
三、病理生理
帕金森病患者由于色素神经元核团包括黑质、蓝斑、迷走神经背核内色素细胞的显著减少或消失，肉眼即可以见到黑质变得苍白。镜下可见神经细胞减少，黑质细胞黑色素消失，黑色素颗粒游离散布于组织和巨噬细胞内，伴不同程度神经胶质增生。正常人黑质细胞随年龄增长而减少，出现症状时黑质多巴胺能神经元丢失50%以上，蓝斑、中缝核、迷走神经背核、苍白球、壳核、尾状核及丘脑底核等也可见轻度改变，原发性PD的病理标志是路易(Lewy)小体，它位于残存的黑质神经元细胞质内，核心是一个嗜酸性包涵体。一个细胞有时可见多个大小不同的Lewy小体，见于约10%的残存细胞，黑质明显，苍白球、纹状体及蓝斑等亦可见，α-突触核蛋白和泛素是Lewy小体的重要组分。
四、临床表现
帕金森病好发于50岁以上的老年人，但小于40岁起病的患者也并不少见，男性略多于女性。本病一般起病隐匿，发展缓慢，主要表现为运动功能障碍和非运动功能障碍。
(一)运动功能障碍
1.静止性震颤 常常为首发症状，多数患者常自一侧上肢开始波及同侧下肢，然后至对侧上肢及下肢，呈“N”字形进展(65%~70%)。手指呈节律性伸展，拇指呈对掌运动，如“搓丸样”(pill-rolling)动作，节律每秒4~6次，安静时出现，随运动而减轻或停止，紧张时加剧，入睡后消失，可波及四肢、下颌、唇、舌和头部。25%~30%患者自一侧下肢开始，两侧下肢同时开始者极少见。少数患者尤其70岁以上发病者，可不出现震颤，部分患者可合并姿势性震颤。
2.肌强直 锥体外系的肌强直，表现为屈肌与伸肌同时受累，两者肌张力均增高。患者自觉肌肉僵硬感，活动时沉重费力。患者做被动运动关节阻力始终增高，增高的肌张力始终一致，类似弯曲软铅管的感觉，称为铅管样强直；若伴震颤，检查时感觉在均匀阻力中有断续停顿，似转动齿轮，称为齿轮样强直，是肌强直与静止性震颤叠加所致。
3.运动迟缓 患者随意运动减少，始动困难和动作缓慢笨拙。面部表情肌活动减少，双眼凝视，瞬目减少，呈面具脸(masked face)。口、舌、腭、咽等肌肉受累，可以表现为吞咽困难、流涎、语音低沉、发音不清等。患者翻身及坐起均感到困难，系鞋带、穿脱鞋袜、系纽扣、刷牙洗脸等动作缓慢，完成困难。手指精细动作(系纽扣、系鞋带等)困难，书写时字越来越小，称“小写症”。运动迟缓往往是帕金森病患者最明显的表现，最终影响日常生活。
4.姿势步态异常 早期患者表现为走路拖步，迈步时身体前倾，行走时步距缩短，颈肌、 躯干肌强直使患者站立时成特殊的“屈曲体姿”，走路转弯时平衡障碍极为明显，此时躯干和颈部肌肉僵直，必须使躯干和头部一并转动，随病情进展出现步幅变小、步伐变慢，启动困难，但启动后以极小的步幅向前冲，越走越快，不能及时停步或转弯，称为“慌张步态”。
(二)非运动功能障碍
非运动功能障碍也是常见和重要的临床征象，可于运动障碍之前发生，也可同时或于运动障碍之后发生。患者可以出现感觉障碍，如早期可以出现嗅觉减退，中晚期可有肢体麻木、疼痛；患者亦可由于迷走神经背核受累出现自主神经功能障碍，如便秘、食欲减退和吞咽困难、皮脂腺及汗腺分泌增加、排尿障碍等；近半数患者可伴有抑郁或焦虑，部分患者在疾病晚期发生认知障碍乃至痴呆。
五、实验室和其他辅助检查
(1)血、脑脊液常规均无异常，脑脊液中的高香草酸(HVA)含量可以降低。
(2)一般影像学检查如CT、MRI无特异性，对鉴别诊断和排除某些疾病有帮助；同位素核素扫描如单光子发射计算机断层成像(SPECT)和正电子发射断层成像(PET)可显示多巴胺转运体功能降低和多巴胺递质合成减少，对本病有重要的辅助诊断价值。
(3)本病有一定的遗传性，少数家族性帕金森病患者，基因检测可发现有突变基因，尤其对于早发型(起病年龄小于50岁)帕金森病患者基因检测是有其必要性的。
六、诊断
2016年中华医学会神经病学分会颁布了中国帕金森病的诊断标准：帕金森综合征诊断的确立是诊断帕金森病的先决条件。诊断帕金森综合征基于3个核心运动症状，即必备运动迟缓和至少存在静止性震颤或肌强直2项症状的1项，上述症状必须是显而易见的，且与其他干扰因素无关。一旦患者被明确诊断存在帕金森综合征表现，若存在以下条件的至少2条：患者对多巴胺能药物的治疗效果明确且显著；出现左旋多巴诱导的异动症；临床体检观察到单个肢体的静止性震颤；辅助检测阳性。排除其他继发性原因，即可诊断为帕金森病。
帕金森综合征的核心运动症状如下。
(1)运动迟缓：运动缓慢和在持续运动中运动幅度或速度的下降(或者逐渐出现迟疑、犹豫或暂停)。该项可通过MDS-UPDRS中手指敲击(3.4)、手部运动(3.5)、旋前-旋后运动(3.6)、脚趾敲击(3.7)和足部拍打(3.8)来评定。在可以出现运动迟缓症状的各个部位(包括发声、面部、步态、中轴、四肢)中，肢体运动迟缓是确立帕金森综合征诊断所必需的。
(2)肌强直：当患者处于放松体位时，四肢及颈部主要关节的被动运动缓慢。强直特指铅管样抵抗，不伴有铅管样抵抗而单独出现的齿轮样强直是不满足强直的最低判定标准的。(https://www.daowen.com)
(3)静止性震颤：肢体处于完全静止状态时出现4～6hz震颤(运动起始后被抑制)。可在问诊和体检中以MDS-UPDRS中3.17和3.18为标准判断。单独的运动性和姿势性震颤(MDS-UPDRS中3.15和3.16)不满足帕金森综合征的诊断标准。
帕金森病的诊断：一旦患者被明确诊断存在帕金森综合征表现，可按照以下标准进行临床诊断。
(1)临床确诊的帕金森病需要具备：①不存在绝对排除标准；②至少存在2条支持标准；③没有警示征象。
(2)临床很可能的帕金森病需要具备：①不符合绝对排除标准；②如果出现警示征象则需要通过支持标准来抵消：如果出现1条警示征象，必须需要至少1条支持标准抵消；如果出现2条警示征象，必须需要至少2条支持标准抵消；如果出现2条以上警示征象，则诊断不能成立。
支持标准：
(1)患者对多巴胺能药物的治疗明确且显著有效。在初始治疗期间，患者的功能可恢复或接近正常水平。在没有明确记录的情况下，初始治疗的显著应答可定义为以下两种情况：①药物剂量增加时症状显著改善，剂量减少时症状显著加重。以上改变可通过客观评分(治疗后UPDRS-Ⅲ评分改善超过30%)或主观描述(由患者或看护者提供的可靠而显著的病情改变)来确定。②存在明确且显著的开/关期症状波动，并在某种程度上包括可预测的剂末现象。
(2)出现左旋多巴诱导的异动。
(3)临床体检观察到单个肢体的静止性震颤(既往或本次检查)。
(4)以下辅助检测阳性有助于鉴别帕金森病与非典型性帕金森综合征：存在嗅觉减退或丧失，或头颅超声显示黑质异常高回声(>20mm2)，或心脏间碘苄胍闪烁显像法显示心脏去交感神经支配。
绝对排除标准：出现下列任何1项即可排除帕金森病的诊断(但不应将有明确其他原因引起的症状算入其中，如外伤等)：存在明确的小脑性共济失调，或者小脑性眼动异常(持续的凝视诱发的眼震、巨大方波跳动、超节律扫视)；出现向下的垂直性核上性凝视麻痹，或者向下的垂直性扫视选择性减慢；在发病后5年内，患者被诊断为高度怀疑的行为变异型额颞叶痴呆或原发性进行性失语；发病3年后仍局限于下肢的帕金森病样症状；多巴胺受体阻滞剂或多巴胺耗竭剂治疗诱导的帕金森综合征，其剂量和时程与药物性帕金森综合征相一致；尽管病情为中等严重程度(即根据MDS-UPDRS，评定肌强直或运动迟缓的计分大于2分)，但患者对大剂量(不少于600mg/d)左旋多巴治疗缺乏显著的治疗应答；存在明确的皮质复合感觉丧失(如在主要感觉器官完整的情况下出现皮肤书写觉和实体辨别觉损害)，以及存在明确的肢体观念运动性失用或进行性失语；分子神经影像学检查突触前多巴胺能系统功能正常；存在明确可导致帕金森综合征或疑似与患者症状相关的其他疾病，或者基于全面诊断评估，由专业医师判断其可能为其他综合征，而非帕金森病。
警示征象：发病后5年内出现快速进展的步态障碍，以至于需要经常使用轮椅；运动症状或体征在发病后5年内或5年以上完全不进展，这种病情的稳定是与治疗相关；发病后5年内出现球麻痹症状，表现为严重的发音困难、构音障碍或吞咽困难(需进食较软的食物，或通过鼻胃管、胃造瘘进食)；发病后5年内出现吸气性呼吸功能障碍，即在白天或夜间出现吸气性喘鸣或者频繁的吸气性叹息；发病后5年内出现严重的自主神经功能障碍，包括：①体位性低血压，即在站起后3min内，收缩压下降至少30mmHg(1mmHg＝0.133kPa)或舒张压下降至少20mmHg，并排除脱水、药物或其他可能解释自主神经功能障碍的疾病；②发病后5年内出现严重的尿潴留或尿失禁(不包括女性长期存在的低容量压力性尿失禁)，且不是简单的功能性尿失禁(如不能及时如厕)。对于男性患者，尿潴留必须不是由前列腺疾病所致，且伴发勃起障碍；发病后3年内由于平衡障碍导致反复(>1次/年)跌倒；发病后10年内出现不成比例的颈部前倾或手足挛缩；发病后5年内不出现任何一种常见的非运动症状，包括嗅觉减退、睡眠障碍(睡眠维持性失眠、日间过度嗜睡、快动眼期睡眠行为障碍)、自主神经功能障碍(便秘、日间尿急、症状性体位性低血压)、精神障碍(抑郁、焦虑、幻觉)；出现其他原因不能解释的锥体束征；起病或病程中表现为双侧对称性的帕金森综合征症状，没有任何侧别优势，且客观体检亦未观察到明显的侧别性。
七、鉴别诊断
1.特发性震颤 本病可早年发病，1/3患者有家族史，呈常染色体显性遗传，常表现为姿势性震颤或动作性震颤，无肌强直及运动迟缓，常累及头部，产生点头或头部摇晃，少量饮酒或服用心得安可减轻症状。
2.其他 继发性帕金森综合征 脑血管病，药物性、脑积水性帕金森综合征等其他继发性帕金森综合征常具有相应的病史和临床特征，可通过相应特定的辅助检查明确诊断。
3.抑郁症 抑郁症患者可表现为表情贫乏、言语单调、自主运动减少，易与帕金森病混淆，且二者是可以并存的。但抑郁症无肌强直和震颤，抗抑郁药治疗有效。
八、治疗
帕金森病的治疗应采取综合治疗，包括药物治疗、手术治疗、康复及心理治疗等方法，改善患者的工作和生活能力，提高患者的生活质量。其中，药物治疗为首选治疗方法，也是本病的主要治疗手段，手术治疗则是药物治疗的一种有效补充。目前无论是药物治疗还是手术治疗，都只能改善患者的症状，并不能阻止病情的发展。因此，长期的康复及心理治疗是十分重要且必要的，可以使患者达到长期获益的目的。
(一)药物治疗
针对不同的患者，用药选择要注意个体化差异，要考虑患者的病情特点、自身意愿、年龄、职业及经济等因素，从小剂量开始，缓慢增量，尽可能以小剂量达到满意的临床效果，延缓疾病的进展，尽可能延长控制症状的年限，同时尽量减少药物的不良反应和并发症。常用的治疗药物有以下几种。
(1)复方左旋多巴：左旋多巴是多巴胺的前体。外周补充的左旋多巴可通过血脑屏障，在脑内经多巴脱羧酶的脱羧转变为多巴胺，从而发挥替代治疗的作用。苄丝肼和卡比多巴是外周脱羧酶抑制剂，可减少左旋多巴在外周的脱羧，增加左旋多巴进入脑内的含量以及减少其外周的副作用。左旋多巴与苄丝肼复合物的商品名为美多芭，与卡比多巴复合物称息宁。应从小剂量开始，初始剂量为1/4或1/2片，逐渐缓慢增加剂量直至获较满意疗效，不求全效。剂量增加不宜过快，用量不宜过大。老年患者可尽早使用，年龄小于65岁，尤其是年轻的帕金森病患者应首选单胺氧化酶B抑制剂或多巴胺受体激动剂，当上述药物不能很好控制症状时再考虑加用复方左旋多巴。活动性消化性溃疡者慎用，狭角型青光眼、精神病患者禁用。
(2)单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂：可阻断多巴胺的降解，相对增加多巴胺含量而达到治疗的目的。MAO-B抑制剂可单独应用治疗新发、年轻的帕金森病患者，也可与多巴制剂合用改善中晚期患者的运动症状。MAO-B抑制剂包括司来吉兰和雷沙吉兰，晚上使用易引起失眠，故宜早晨、中午服用。
(3)抗胆碱能药物：多巴胺和乙酰胆碱在纹状体内是一对互相抗衡的递质，因此本药主要是通过抑制脑内乙酰胆碱的活性，相应提高多巴胺效应而达到缓解症状的目的。常用药物为安坦，口服2～4mg，每日3次。副作用有口干、眼花、无汗、面红、恶心、失眠、便秘、尿潴留、幻觉和妄想。停药和减少剂量后即可消失。有青光眼或前列腺肥大者禁用。老年人长期应用可能导致智能障碍，对60岁以上的患者，现多主张不用。
(4)兴奋性氨基酸药物金刚烷胺：可促进多巴胺在神经末梢的合成和释放，阻止其重吸收。本药主要用于缓解帕金森病的运动症状，对少动、僵直、震颤均有轻度改善作用，对长期应用多巴制剂后出现的异动症有效。其副作用有嗜睡、头痛、眩晕、四肢皮肤青斑、踝部水肿，少见心律不齐、高血压、粒细胞减少。
(5)中枢多巴胺能受体激动剂：患者长期使用左旋多巴可以发生疗效减退和运动系统并发症，而早期即合用多巴胺能受体激动剂，可以克服这些缺陷，降低后期出现运动并发症的风险。目前临床常用的是非麦角类多巴胺能受体激动剂，如普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、罗替戈汀等。激动剂均应从小剂量开始，逐渐加量。使用激动剂症状波动和异动症的发生率低，但其他副作用发生率较高。常见的副作用包括胃肠道症状、体位性低血压、嗜睡和精神症状(如妄想、幻觉等)。
(二)手术治疗
手术方法可以改善症状，适用于药物无效、不能耐受或异动症患者，术后仍需要继续用药，不作为帕金森病患者的首选治疗方法。手术治疗主要有两种：神经核毁损术和脑深部电刺激术(DBS)。神经核毁损术常用的靶点是丘脑腹中间核和苍白球腹后部，神经核毁损术费用低，且也有一定疗效，因此在一些地方仍有应用。脑深部电刺激术因其微创、安全、有效，已作为手术治疗的首选。手术与药物治疗一样，仅能改善症状，而不能根治疾病，也不能阻止疾病的进展。有关手术的适应证及远期疗效的评价也仍在进一步探索中。
(三)康复治疗
康复治疗通过对运动和生活方式的指导，适用于所有的帕金森病患者，早中期可以延缓病情进展，晚期对卧床患者可以减少并发症。患者通过专科的康复医生制订适合的锻炼方式和运动量，可以起到辅助药物治疗及延缓病程的作用。
案例分析
患者，男，62岁，主因行动迟缓伴左上肢不自主抖动三年余入院。
患者三年前无明显诱因下出现行走困难，步伐变小变慢，转身及翻身困难，左手静止性震颤，穿衣、夹菜动作迟缓，呈进行性加重，伴有头昏，卧床坐立或站立后头昏明显，无视物旋转、恶心呕吐等，平素精神一般，有焦虑情绪，夜间睡眠可，大便干结，2~3天1次，小便无明显异常，近期体重无明显改变。
既往有高血压病史10余年，血压最高180/120mmHg，平素服用非洛地平缓释片，血压控制在160/120mmHg左右，有前列腺切除手术史，否认肝炎、结核、伤寒等传染病史，否认输血史，无药物、食品过敏史，预防接种随社会进行。否认家族性、遗传性疾病史。