亨廷顿舞蹈病
一、概述
亨廷顿舞蹈病又称亨廷顿病(Huntington’s disease，HD)或慢性进行性舞蹈症，旧称大舞蹈病，是基底节和大脑皮质变性的一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病。由美国医学家乔治·亨廷顿于1872年发现而得名。本病特征为慢性进行性的舞蹈样动作和痴呆，随着病情进展患者可逐渐丧失说话、行动、思考和吞咽的能力，病情会持续发展10～20年，并最终导致患者死亡。
本病的患病率为(0.4～8)/10万，且在不同人群中差异很大，西方人口的患病率高，而亚洲及非洲患病率较低。患者多数于中年发病，平均发病年龄在40岁，5%～10%的患者发病年龄在10～20岁，个别患者发病年龄在儿童期或80岁以后。
二、病因及发病机制
亨廷顿舞蹈病是一种全外显性的常染色体显性遗传病，受累个体后代50%发病。本病的主要病因是患者第四号染色体上短臂的Huntingtin基因发生变异，CAG三核苷酸重复扩增产生Huntingtin蛋白，异常Huntingtin蛋白有许多重复的谷氨酰胺，容易粘连、聚集，形成大的分子团，在脑中积聚，影响神经细胞的功能，最终导致神经细胞的死亡。只要遗传了该致病基因，症状出现只是时间问题，纯合子与杂合子的临床症状无明显差异。本病具有遗传早发现象，后代中有连续发病提前倾向，父系遗传者更为明显。且由于本病一般在40岁后才会出现明显症状，所以当患者发现疾病时，大多已将亨廷顿舞蹈病的基因传给了下一代。
患者体内的异常Huntingtin蛋白首先会影响其脑内的基底核，使得基底核无法修饰或抑制大脑的指令，于是全身肌肉便不受控制地运动，表现为舞蹈样动作。晚期大脑表层也会逐渐死亡，届时患者可能失去所有行动能力，并出现认知功能下降甚至痴呆。
三、病理
亨廷顿舞蹈病患者的主要病理改变为基底节区和大脑皮质的萎缩和神经元缺失，其中以尾状核最为明显，壳核和苍白球也有不同程度的萎缩。神经元缺失主要见于基底节区，脑后部区中等大小含γ-氨基丁酸及脑啡肽并投射到苍白球外侧部的多棘神经元最早受累，其次苍白球内侧部、皮质神经元也常受累。
四、临床表现
亨廷顿舞蹈病绝大多数有阳性家族史，多于中年起病，男女均可患病。本病最重要的症状是运动症状、认知功能障碍及精神障碍，发病隐匿，呈缓慢进行性加重。中年发病者主要以舞蹈样运动障碍为主，逐渐出现痴呆和精神障碍；儿童和青少年期发病者多以肌张力障碍为主，表现为肌强直、肌阵挛，至晚期则呈角弓反张，常伴癫痫和共济失调。
1.运动障碍 患者最初可能只有动作笨拙和不安，可间歇出现耸肩、手指抽搐和扮鬼脸等不自主动作，类似无痛性抽搐，较慢且非刻板式。随着病情进行性加重，运动障碍可表现为四肢、面、躯干的突然、快速的跳动或抽动，患者行走时出现腾越步态，加上不断变换手的姿势，全身动作像舞蹈，这些运动不能预知、不能自控，可因情绪紧张加重。在疾病后期患者因全身随意运动受损，不自主运动严重甚至不能站立和行走，也可出现吞咽困难、构音障碍。在疾病的晚期可出现四肢不能活动的木僵状态，查体发现舞蹈样不自主运动和肌张力减低。
2.认知障碍 进行性认知功能障碍是亨廷顿舞蹈病患者另一个主要表现。早期表现为日常生活和工作中的记忆、计算能力和定向力下降，言语的改变包括口语不流利、轻度找词困难和构音障碍。口语流利性损害也是亨廷顿舞蹈病较早的认知功能障碍之一。随着病情进展，注意力和判断力进行性受损，对计划作业和连续安排信息感到特别困难，对事物缺乏判断力，最终发展成痴呆。
3.精神障碍 精神障碍常在疾病的早期出现，且多出现在运动障碍发生之前。常见的精神症状包括焦虑、紧张、兴奋易怒或淡漠，抑郁症状的发生率也很高，对患者的重度抑郁症状如能早期发现并及时治疗，可预防其自杀。亨廷顿舞蹈病患者还可出现人格行为改变，出现反社会行为、精神分裂症、偏执狂和幻觉。
五、实验室和其他辅助检查
(1)血、尿常规检查无异常。
(2)脑脊液检查无特征性改变，可发现γ-氨基丁酸水平下降。
(3)脑电图检查可有弥漫性改变。
(4)头部CT或MRI典型的影像学特点是尾状核萎缩，脑室扩大，侧脑室额角外侧面向外膨起，形成“蝴蝶征”。PET表现尾状核区葡萄糖代谢明显降低，可先于尾状核萎缩前出现。SPECT可显示尾状核和豆状核区血流明显下降，与患者的病理改变有关。(https://www.daowen.com)
(5)遗传学检测：基因的检测诊断是亨廷顿舞蹈病确诊的重要手段，可发现本病的基因携带者。主要采用PCR方法检测Huntingtin基因中的CAG重复拷贝数，正常人不超过36个。对可疑患者，必要时可进行CAG三核苷酸扩展大小的检测，超过40个以上的重复扩展，则可诊断。但基因检测都应在受检者充分知道检查结果的意义和局限性，在完全自愿的条件下进行，并且在检查前后应给予充分的心理咨询和帮助。因为若为阳性诊断结果会给尚无临床症状的致病基因携带者带来心理负担和社会压力，甚至影响到以后的就业、婚姻和生活等。
六、诊断
亨廷顿舞蹈病的诊断一般不难，根据阳性家族史、典型的舞蹈样运动、进行性痴呆和精神障碍可进行诊断。对于无家族史的散发病例，诊断要慎重，基因检测和影像学检查可帮助诊断。
七、鉴别诊断
(1)风湿性舞蹈病：又称小舞蹈病，是一种散发的良性自限性疾病，主要发病时间在5～15岁，女性较多，往往有风湿热的其他表现，病理改变主要表现为基底核炎性病变。一般亚急性起病，具有典型的舞蹈样不自主运动和肌张力降低，不自主运动更为唐突、暴发，呈跳动样和抽动样，与亨廷顿舞蹈病的舞蹈样运动、非刻板模式不同，痴呆罕见。部分患者可以伴随出现风湿热、心肌炎和关节炎，血沉快或抗链球菌溶血素“O”滴度可增高。影像学检查无异常改变。病程有自限性，经青霉素和激素治疗效果较好。
(2)良性家族性舞蹈症：是一种常染色体显性、隐性和性连锁的中枢神经系统疾病，分为婴儿早期、儿童期和少年早期三种类型，典型临床症状为非进行性的舞蹈表现，和亨廷顿舞蹈病不同之处在于智能和精神均正常，影像学检查均无明显异常改变。
(3)神经棘红细胞病：是一种伴随中枢神经系统和周围神经损害的隐性遗传性疾病，其特征为进行性神经退行性变，伴舞蹈样动作及棘形红细胞增多。根据遗传方式分为常染色体隐性或显性遗传的舞蹈病-棘形红细胞增多症，以及 X-连锁Mcleod综合征两种类型。在临床表现上与亨廷顿舞蹈病有许多共同特点。临床上，本病与亨廷顿舞蹈病的区别是：隐性遗传、无明显痴呆、有周围神经病和神经源性肌萎缩、棘红细胞增多、病理改变没有亨廷素阳性的神经细胞核内包涵体。
八、治疗
亨廷顿舞蹈病目前缺乏特异性的治疗方法，没有任何有效方法可以改变本病的自然病程，主要采用对症治疗。尽管不能有效延缓亨廷顿舞蹈病的进展，但舞蹈样动作、精神障碍等常见症状通过合理的药物治疗均可获得不同程度的控制和改善，而且还可以提高患者的生活质量并防止并发症发生。对症治疗主要针对心理与神经两方面的症状治疗，同时进行必要的支持治疗。
心理治疗方面要帮助患者树立信心，改善焦虑、抑郁的症状，可用抗抑郁药物。有精神症状的患者可给予抗精神病药物，如氯氮平等。对舞蹈样动作可先用抑制或消耗多巴胺能性药物，如氟哌啶醇、奋乃静、氯丙嗪、泰必利、丁苯那嗪等。毒扁豆碱可以抑制中枢胆碱酯酶的活性，阻止胆碱的降解，提高胆碱的含量，可改善舞蹈样运动。γ-氨基丁酸转移酶的抑制剂，可能使中枢的γ-氨络酸含量升高，改善患者症状。
其他可配合应用神经系统促代谢药物、维生素类和能量合剂等。抗自由基治疗、抗氧化和抗细胞兴奋毒性治疗可能也具有一定的疗效。此外，加强肢体功能训练和进行心理治疗也可以获得良好的疗效。
案例分析
患者，男，59岁，主因四肢不自主运动5年，加重伴睡眠困难半个月入院。
患者于10年前无明显诱因出现不自主摆头、耸肩动作，范围逐渐增大，出现四肢及躯干不自主运动，后行走不稳，症状于紧张时加重，安静时好转，睡眠时消失。1年前因肺炎住院好转后出现言语减少、不喜与人交流、兴趣爱好减退。半个月前上述症状加重，出现不自主运动增多、行走困难、夜间不睡、惊恐大喊的表现。患者患病以来无明显头晕头痛、无肢体抽搐、无饮水呛咳，目前言语交流少，四肢明显不自主舞蹈样运动，不能独站及行走，为求进一步康复入院治疗。患者发病以来饮食少，入院2天前出现不配合张口进食，留置胃管，睡眠少，大便干燥，小便失禁。
患者既往无高血压、糖尿病史，否认肝炎、结核病史，否认食物药物过敏史，否认输血史。生于当地并长期居住，否认疫区接触史，否认吸烟、饮酒史，适龄结婚，育有二子，配偶及儿子体健。其母患亨廷顿舞蹈病，已故，其父死因不详，兄弟姐妹3人，弟患高血压。否认重大创伤心理史。