肝豆状核变性
一、概述
肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病，由Wilson在1912年首先描述，故又称为Wilson病(Wilson Disease，WD)。肝豆状核变性是以铜代谢障碍引起的肝硬化、基底节损害为主的脑变性疾病，临床以进行性加重的锥体外系症状、精神症状、肝硬化、肾功能损害及角膜色素环为特征。
WD的世界范围发病率为1/100000～1/30000，致病基因携带者约为1/90。本病在中国较多见。WD好发于青少年，男性比女性稍多，如不恰当治疗将会致残甚至死亡。
二、病因及发病机制
铜是人体所必需的微量元素之一，人体新陈代谢所需的许多重要的酶都需要铜的参与合成。正常人每日自肠道摄取少量的铜，铜在血中先与白蛋白疏松结合，在肝细胞中铜与α2-球蛋白牢固结合成具有氧化酶活性的铜蓝蛋白。铜在各脏器中形成各种铜-蛋白组合体，如肝铜蛋白、脑铜蛋白等，剩余通过胆汁、尿和汗液排出。
肝豆状核变性为基因突变导致的常染色体隐性遗传性疾病，致病基因ATP7B定位于染色体13q14.3，编码一种1411个氨基酸组成的铜转运P型ATP酶。ATP7B基因突变导致ATP酶功能减弱或消失，引致血清铜蓝蛋白合成减少以及胆道排铜障碍，使过量铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积而致病。血清中过多的游离铜大量沉积于肝脏内，造成小叶性肝硬化。基底节的神经元和其正常酶的转运对无机铜的毒性特别敏感，大脑皮质和小脑齿状核对铜的沉积也产生症状。铜对肾脏近端小管的损害可引起氨基酸、蛋白以及钙和磷酸盐的丢失。铜在眼角膜弹力层的沉积产生K-F环。与此同时，肝硬化可产生门静脉高压的一系列变化。
ATP7B基因的变异位点繁多，并具有种族特异性，因此基因检测位点的选择要有针对性。我国WD患者的ATP7B基因有三个突变热点，即R778L、P992L和T935M，占所有突变的60%左右。近年来有研究发现，除ATP7B以外，其他基因如COMMD1、XIAP、Atox1等也与该病相关。
三、病理
本病病理改变主要累及肝、脑、肾、角膜等。肝脏早期病理表现为脂肪增生和炎症，表面和切片均可见大小不等的结节或假小叶，逐渐发展为肝硬化，肝脏体积缩小、质地变硬，且由于铜沉积而呈棕黄色。神经系统的损害以壳核最明显，苍白球、尾状核、大脑皮质、小脑齿状核也可受累，镜下可见神经元脱失和星形胶质细胞增生。角膜边缘后弹力层及内皮细胞浆内有棕黄色的铜颗粒沉积，形成环状，称K-F环。
四、临床表现
Wilson病起病多缓慢，临床表现多样性，发病年龄多在5～35岁，男性稍多于女性。病情缓慢发展，可有阶段性缓解或加重，少数可由于外伤、感染或其他原因而呈急性发病。
1.肝脏症状 肝脏是最常见的受累器官，虽然患者在婴儿期，肝脏就已有铜的蓄积，但6岁前罕有肝病症状发生，以肝脏症状起病者平均年龄约11岁。肝脏受累时一部分病例发生急性、亚急性或慢性肝炎，大部分病例肝脏损害症状隐匿、进展缓慢，表现为非特异性慢性肝病症候群，在无症状期或肝硬化早期，肝功能可正常，或仅有轻微的转氨酶增高，多起病隐匿，呈现慢性病程。开始有乏力、疲劳、厌食、黄疸、蜘蛛痣、脾肿大和脾功能亢进，最终导致门静脉高压、腹水、静脉曲张出血以及肝功能衰竭等。所以，对35岁以下、HBsAg阴性的慢性肝病患者，应想到本病并做化验检查以确立诊断。
2.神经精神症状 神经系统损害仅次于肝损害，其症状出现亦多晚于肝损害。突出的神经系统临床表现是锥体外系症状，以舞蹈样动作、手足徐动和肌张力障碍为主，并有面部怪容、张口流涎、吞咽困难、构音障碍、运动迟缓、震颤、肌强直等。此外，还可有较广泛的神经损害。如皮质功能损害，表现为进行性智力减退、注意力散漫、思维迟钝，还可有情感、性格异常，常无故哭笑、不安、易激动、对周围环境缺乏兴趣等，晚期可发生幻觉等器质性精神病症状；小脑损害，可导致共济失调和语言障碍；锥体系损害出现腱反射亢进、病理征和假性延髓麻痹等；下丘脑损害，产生肥胖、持续高热及高血压。少数患者可有癫痫发作。精神症状早期以性格改变和人格障碍多见，后期可有情感异常、行为异常、精神分裂症和认知障碍。
3.眼部损害 角膜色素环(K-F环)是本病的特征性表现，是由铜沉积于角膜后弹力层所致，位于角膜与巩膜交界处，在角膜的内表面上，呈绿褐色或金褐色，光线斜照角膜时看得最清楚，但早期常须用裂隙灯检查方可发现。大多数见于双眼，个别见于单眼。大多数患者出现神经症状时，就可发现此环。少数患者还可出现晶体混浊、白内障、暗适应下降及瞳孔对光反应迟钝等。
4.其他 铜离子在近端肾小管和肾小球沉积，可造成肾功能不同程度受损，肾小管重吸收障碍，出现肾性糖尿、多种氨基酸尿、磷酸盐尿、尿酸尿、高钙尿、蛋白尿等。钙、磷代谢异常易引起骨折、骨质疏松。铜在皮下的沉积可致皮肤色素沉着、变黑，尤以面部及双小腿伸侧明显。病程中患者可出现急性血管内溶血，若急性溶血与急性肝功能衰竭同时出现者，预示病情重，常在数周内死于肝或肾功能衰竭。心脏可有心律失常，心肌病和植物神经功能异常；胰腺受损可有胰功能不全和糖尿病；指甲弧因含铜量增加可呈蓝色。
五、实验室和其他辅助检查
1.血、尿常规检查 患者有肝硬化伴脾功能亢进时其血常规可出现血小板、白细胞和(或)红细胞减少；尿常规镜下可见血尿、微量蛋白尿等。
2.肝、肾检查 肝功能检查患者可有不同程度的肝功能异常，如血清总蛋白降低、球蛋白增高，晚期可发生肝硬化，通过肝脏B超及肝脏MRI可诊断。肝穿刺活检测定显示大量铜过剩，可超过正常人5倍。肾功能受损可表现蛋白尿、氨基酸尿，或血尿素氮、肌酐增高。
3.铜的测定 主要是血清铜蓝蛋白降低，血清中非铜蓝蛋白的铜增多，尿铜排出量增加，肝含铜量增加。血清铜蓝蛋白测定：正常小儿为200~400mg/L，患儿通常低于200mg/L甚至在50mg/L以下。24h尿铜排出量测定：正常小儿尿铜低于40μg/24h，患儿明显增高可达100~1000μg/24h；上述铜生化测定未能确诊的病例，可采用肝穿刺方法测定肝组织内的铜含量，正常人肝含铜量在40μg/g(干重)以下，患儿可高于200μg/g(干重)。
4.头部CT或MRI检查 影像显示基底节区呈低密度、脑沟裂增宽及脑室扩大。
5.遗传学检测 本病的基因异常主要表现为点突变，另外还有小片断缺失、插入等，一般可用PCR技术检测出突变，亦可应用RFLP法(限制性片段长度多态性分析法)进行DNA分析来早期诊断。(https://www.daowen.com)
六、诊断及疾病分类
根据起病年龄、典型的锥体外系症状、肝病体征、角膜K-F环和阳性家族史等诊断不难。头部CT及MRI检查有双侧豆状核区对称性影像改变，血清铜蓝蛋白显著降低和尿铜排出量增高则更支持本病。对于诊断困难者，可采取肝穿刺做肝铜检测。
根据中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》，临床分型如下。
1.肝型 ①持续性血清转氨酶增高；②急性或慢性肝炎；③肝硬化(代偿或失代偿)；④暴发性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性贫血)。
2.脑型 ①帕金森综合征。②运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等。③口-下颌肌张力障碍：流涎、讲话困难、声音低沉、吞咽障碍等。④精神症状。
3.其他类型 以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主。
4.混合型 以上各型的组合。
七、鉴别诊断
本病临床表现复杂，应注意与急、慢性肝炎和肝硬化，以及小舞蹈病、青少年型亨廷顿舞蹈病、肌张力障碍、原发性震颤、帕金森病和精神病等鉴别。
八、治疗
肝豆状核变性一旦确诊则需坚持终身治疗，治疗措施主要包括限制铜的摄入、促进铜的排泄和减少铜的吸收，必要时进行肝脏移植。
1.限制铜的摄入 限制及避免含铜高的食物，如豆类、菌菇类、粗粮类、坚果类、贝类、螺类、虾蟹类、动物的内脏和血制品、巧克力、可可等及某些中药(如龙骨、蜈蚣、全蝎等)。
2.促进铜的排泄 主要通过药物增加铜排出，常用药物如下。
(1)D-青霉胺(D-penicillamine，PCA)：是本病的首选药物，为强效金属螯合剂，可与组织中的同类子络合成铜-青霉胺复合物，从尿中排出，且在肝脏中可与铜形成无毒复合物，减轻游离状态铜的毒性，需长期甚至终身服药。本药口服易吸收，治疗期间应监测尿铜，第1年内要求每日尿铜排出量>2mg，一般在治疗数周后神经系统症状可改善，而肝功能好转常需3~4个月的治疗，可根据尿铜及临床症状调整外药，因青霉胺可能抑制维生素B6，故应每日补充维生素B6。药物副作用有恶心、过敏反应、重症肌无力、关节病、无疱疮，少数可以引起白细胞减少和再生障碍性贫血、视神经炎、狼疮综合症、剥脱性皮炎、肾病综合征等较严重的毒副作用。
(2)二巯基丙磺酸：具有2个巯基的化合物，能与铜形成形成稳定、毒性低的络合物从尿中排出。其不良反应主要是食欲减退及轻度恶心、呕吐。可用于有肝损害和神经精神症状的肝豆状核病患者。
(3)三乙烯-羟化四甲胺(TETA)：药理作用与D-青霉胺相似，是用于不能耐受青霉胺治疗时的主要药物。但价格昂贵，临床应用受限。
3.减少铜的吸收 口服锌制剂可促进肝和肠黏膜细胞合成分泌金属硫因，与铜离子结合后减少肠铜离子吸收。对轻症或病情改善后可单用锌剂，对病情较重开始治疗时，与青霉胺联合使用，两药需间隔2~3h以免疗效降低。常用有硫酸锌、醋酸锌、葡萄糖酸锌、甘草锌等。在餐后1h服药以避免食物影响其吸收，尽量少食粗纤维以及含大量植物酸的食物。锌剂副反应较小，主要有胃肠道刺激、口唇及四肢麻木感、免疫功能降低、血清胆固醇紊乱等。
4.对症治疗 神经系统症状可对症处理，肝、肾、骨关节等病症根据病情适当治疗。有震颤和肌强直时可用苯海索口服，对粗大震颤者首选氯硝西泮。肌张力障碍可用苯海索、复方左旋多巴制剂、多巴胺受体激动剂。有舞蹈样动作和手足徐动症时，可选用氯硝西泮、硝西泮、氟哌啶醇，合用苯海索。对于精神症状明显者可服用抗精神病药奋乃静、利培酮、氟哌啶醇、氯氮平，抑郁患者可用抗抑郁药物。护肝治疗药物也应长期应用。
5.手术治疗 对于有严重脾功能亢进者可行脾切除术，严重肝功能障碍时可行肝移植治疗。