肝癌的介入治疗
（一）简史与概述
临床上发现的肝癌多数常为中晚期，并且多合并肝硬化，以致手术切除率低。对大多数无法手术切除的肝癌普遍使用的介入疗法是目前较为理想的一种治疗方法。20世纪70年代中期开始有较多临床应用报道。通常是按Seldinger插管技术，将导管置于肝动脉，通过灌注大剂量化学抗癌药（TAI）使到达肝癌组织内的药物浓度比一般周围静脉给药或口服给药要高出10～30倍，全身不良反应明显减少，因此对肝癌治疗更为有效。1976年Goldstein等报道同时合用栓塞剂治疗（TAE）可将肝癌供血动脉栓塞，能达到与结扎肝动脉相似的效果。1979年日本学者开始将碘油作为栓塞剂注入肝，并取得了较好临床应用效果。20世纪80年代初，国内医生经肝动脉化疗和栓塞作了大量的临床病例和一些实验研究。目前TAE应用较普及，方法和疗效都有突破性进展；碘油混悬化疗药物是常用的模式，称肝动脉栓塞化疗（TACE）是目前临床上最常采用的治疗中晚期肝癌的方法，近期疗效颇为显著，可使肿瘤细胞坏死，肿瘤缩小，患者症状得到缓解，生存期延长，部分病例甚至因肿瘤明显缩小而重新获得手术切除的机会。肝癌有无肝门静脉供血一直是医学家争论的焦点。20世纪80年代初期，Achermam、林贵、Conway等通过对实验鼠肝肿瘤模型及人转移性肝肿瘤的血供进行研究发现：肝门静脉和肝动脉共同参与肿瘤血管丛的形成，肝门静脉小分支在肿瘤周边中断或被推移。曾蒙苏对41例肝癌患者行动脉门脉造影CT（CTAP），其中发现4个病灶在肿瘤边缘见细小肝门静脉分支，1个病灶呈高密度强化影，另1个病灶呈明显宽带球状增强影。1986年陆继珍等对人体肝癌标本进行血供研究证实：肝癌结节具有肝门静脉和肝动脉双重血供，动脉分支常伸入到肿瘤中心，肝门静脉分支则分布于肿瘤周边，以细小分支向中心延伸。所以，当肝动脉栓塞后，肝门静脉对肿瘤供血可能代偿性增加，即使肝肿瘤坏死，但其周边仍有残存肿瘤细胞，亦是导致日后复发和转移的原因。上海医科大学肝癌研究所徐东坡等经皮穿刺肝内肝门静脉支灌注化疗及栓塞治疗原发性肝癌30例临床研究，术后CT及B超随访发现5例肿瘤在影像学上已消失。2例术后进行手术切除，病理检查发现：1例肿瘤80%坏死，另1例肿瘤完全坏死，2例肿瘤包膜周边无肿瘤病灶。1991年后潘承恩等陆续报道采用肝动脉及肝门静脉双介入栓塞化疗治疗原发性肝癌已取得了较好效果，远期疗效有待进一步总结。
1．肝癌介入治疗优点
（1）疗效确切，治疗成功者可见到AFP迅速下降，肿块缩小，疼痛减轻等。
（2）机制科学：介入治疗局部药物浓度较全身化疗高达数十倍，而且阻断肿瘤血供，因此双管齐下疗效好，毒性较全身化疗小。
（3）操作简单易行，安全可靠。
（4）年老体弱及有某些疾病者也可进行，不须全麻，保持清醒。
（5）费用相对比较低。
（6）可以重复进行，诊断造影清晰，便于对比。
（7）对部分肝癌可缩小体积后做二步切除。
（8）可作为综合治疗晚期肿瘤重要手段之一。
我国开展这一工作近20年，有许多经验总结报告，有报道直径＜5cm的肝癌治疗后5年生存率达33%。
2．肝癌介入治疗不足之处和缺点
（1）肝癌主要供血依赖肝动脉，但癌块周围有肝门静脉血供，栓塞治疗癌块周围癌细胞仍可以生存。
（2）操作有一定难度，导管应超选择进入供血动脉疗效才佳，但有时进入肝动脉困难或肝癌可有多血管供血。
（3）尽管超选择进入，仍有明显不良反应，消化道反应较多。
（4）已有肝门静脉癌栓者须酌情考虑或去除癌栓。
（5）即使操作超选择顺利进行，由于高压注射等原因，可造成误栓，分流及可能有不可避免的微转移产生。
（6）对正常肝细胞仍有损伤，少数患者甚至出现肝衰竭。
（7）对癌块太大者疗效欠满意。
（8）有的患者一次治疗后血管即堵塞，以致再次操作困难。
因此肝癌介入治疗要全面分析，肝巨大或多发肿块不能一次彻底栓塞，要多次分步完成。
3．注意事项
（1）选好适应证。
（2）应由充分经验及设备良好的医院进行。
（3）保护肝细胞，防止并发症。
（4）患者应避免精神紧张。
（5）术前后都要注意提高免疫力。
（6）定期复查，血生化、血常规、肝CT，由于肝癌有多中心发生倾向，要防止复发转移。
（7）继续采取综合治疗。
肝癌的彻底治疗不能单靠经肝血管介入治疗，必须结合提高免疫机制、中医药和适时争取二期切除术等其他综合疗法。
（二）经肝动脉介入治疗
1．适应证与禁忌证
（1）适应证。
①确诊时已失去手术切除机会的原发性或转移性肝癌；②早、中期原发性肝癌术治疗，可使肿瘤缩小，减少术中出血，预防术中癌细胞播散，并有可能提高根治率，降低术后复发率；③肝癌切除后近期内做TAE可降低复发率；④虽有手术切除适应证而无手术条件的肝癌患者；⑤肝癌切除不彻底，或者其他治疗方法效果欠佳者；⑥原发性肝癌癌结节破裂出血者。所有中、晚期肝癌均系经肝血管介入治疗对象，合理选择病例是提高疗效的关键。
（2）禁忌证。
①严重的肝肾功能不全，重度腹水；②骨髓造血功能抑制，凝血功能障碍；③肿瘤占肝体积的80%以上，或者癌栓造成肝门静脉主干完全闭塞或肝门静脉被广泛浸润；④重度的门脉高压，活动性胃肠溃疡；⑤全身广泛转移或临终期。总之，对肝功能失代偿和晚期肝硬化患者，经肝血管栓塞治疗可能导致肝功能衰竭，介入治疗要掌握化疗、栓塞的剂量和程度。
2．肝动脉化疗栓塞术
（1）肝动脉化疗栓塞术（TACE）的原理
①正常肝组织25%～30%的血供来自肝动脉，70%～75%血供来自肝门静脉。而肝细胞癌95%～99%的血供来自肝动脉。②通过导管注入栓塞剂造成肿瘤血管栓塞和血供中断，导致肿瘤缺血坏死。③提高肿瘤组织中化疗药物浓度，同时减少化疗药物对人体正常器官的不良反应。
（2）肝癌TACE治疗原则
①先用末梢类栓塞剂行周围性栓塞，再行中央性栓塞。②碘油用量应充足，尤其是在首次栓塞时。③不要将肝固有动脉完全闭塞，以便于再次TACE，但肝动脉肝门静脉瘘明显者例外。④如有2支或2支以上动脉供应肝肿瘤，应将每支动脉逐一栓塞，以使肿瘤去血管化。⑤肝动脉—肝门静脉瘘较小者，仍可用碘油栓塞，但应慎重。⑥尽量避免栓塞剂进入非靶器官。栓塞后再次肝动脉造影，了解肝动脉栓塞情况，满意后拔管。
（3）TACE适应证。
①肝癌手术切除前，使肿瘤缩小，获得手术机会，同时可明确有无子灶；②不能手术切除的中、晚期肝癌（无严重黄疸、无门脉完全阻塞，肿瘤大小占肝＜70%）；③小肝癌（近大血管、肝硬化严重、年龄大、不愿手术）因各种原因不能手术；④手术切除后复发；⑤肝癌切除术后的辅助性治疗；⑥肝癌自发性破裂出血的止血治疗；⑦肿瘤大小占肝＞70%功能正常，选择碘油栓塞范围在1/3者。
（4）TACE的禁忌证。
①严重黄疸；②中等量以上腹水肝功受损（转氨酶高超过正常值上限的2倍，白蛋白低大量腹水）无法耐受TACE；③门脉高压伴逆肝血流，癌栓完全阻塞肝门静脉主干则为碘油栓塞绝对禁忌，但可行肝动脉灌注化疗；④肿瘤占全肝70%以上（相对禁忌）；⑤感染，肝脓肿；⑥碘过敏试验阳性者；⑦骨髓造血功能抑制，外周血白细胞低于3×109/L或血小板50×109/L者不宜做灌注化疗；⑧重度食管—胃底静脉曲张或近期有破裂出血者；⑨严重心、肺、肾功能不全。
（5）TACE常用的手术方式。
①超选择化疗栓塞：超选择插管嵌入肿瘤或肝段动脉注入足量的碘油化疗乳剂，使肿瘤完全充填并逆行充填瘤周门脉小分支，称水门汀疗法。在此基础上再注入细小颗粒性栓塞剂行细小动脉水平栓塞，使局部肝段坏死，称肝节段性化疗栓塞。是块状型和小肝癌的主要治疗方法。优点是不仅对主肿瘤，而且对肝门静脉供血为主的子灶和包膜门外浸润等都有极强的区域栓塞化疗作用；对非癌肝实质损伤小，不良反应轻。
②新三明治化疗栓塞：对于巨块型肝癌，若行超选择化疗栓塞存在“血管门”现象。本法先注入预计碘油化疗乳剂用量的2/3左右，然后注入PVA或吸收性明胶海绵颗粒，至血流明显减慢，再注入剩余的乳剂。最后再用栓塞剂栓塞至肿瘤供血动脉主干的血流停滞。5～20min后再造影复查，仍有血流则追加栓塞。
③选择性化疗栓塞：用于不能完成超选择性插管或多发小结节型和弥漫型肝癌。
④肝动脉灌注化疗（TAI）：肝局部组织药物浓度可高达全身浓度的100～400倍。瘤区药物浓度高于正常肝组织的5～20倍。药物选择应根据病灶范围进行区域灌注，避免过度超选择。充分稀释、缓慢推注。根据DSA造影表现选择不同供血动脉，合理分配药量。适应证：a．失去手术切除机会；b．肝功能较差无法耐受TACE或未能超选择插管；c．合并门脉主干、下腔静脉癌栓者；d．合并明显动静脉异常分流者；e．弥漫性病变无法作栓塞治疗；f．肝癌术后复发或术后作预防性TAI。缺点是大多数肝癌存在完全或部分耐药；治疗有效的病例近期疗效明显，远期疗效不理想，重复治疗疗效差。
3．药物的选择
（1）化疗药物。
根据文献报道和我院千余例中晚期肝癌的经肝血管介入治疗情况。常用药物为氟尿嘧啶（5-FU），为抗代谢类抗癌药，在介入治疗中常合用其他化疗药，如丝裂霉素（MMC），此药能直接破坏肿瘤细胞DNA结构；顺铂（DDP），为周期特异性抗癌药。如用近年新发现的卡铂更佳，肾毒性作用与消化道反应明显减轻；多柔比星（ADM）属蒽环类抗肿瘤抗生素，能抑制RNA的合成，该药对心脏的毒性较突出，如总剂量超过550mg/m2时可能产生不可逆性心肌损害；表柔比星为ADM的同分异构体，其疗效与ADM相似，但心脏毒性作用只及ADM的50%。
另外，根据肿瘤病理性质，对药物敏感程度还常合用噻替哌、氮芥和甲氨蝶呤（MTX）等化疗药物。
目前常采用大剂量联合用药。联合化疗的选药一般根据以下原则：①每个化疗药单独应用具有一定的疗效；②各化疗药的作用机制互不相同，毒性作用互不重叠；③根据患者情况使每个化疗药都达到最大耐受剂量；④选择化疗药应考虑毒性作用避开患者伴随疾病的薄弱。多柔比星类药物在肝癌的TACE中常用药物，而新型多靶点分子靶向药物索拉非尼的出血与多柔比星的Ⅲ期临床研究已经开展，不久会有新的研究结果出现。常用药物剂量：氟尿嘧啶750～1250mg；MMC10～20mg；CDDP60～100mg；ADM40～80mg。常用组合化疗方案为：FDM（氟尿嘧啶、顺铂、丝裂霉素）或FAM（氟尿嘧啶、多柔比星、丝裂霉素）方案等。肝动脉插管灌注化疗具有如下优点：①局部肿瘤组织浓度明显提高，全身体循环浓度明显降低。约2/3多的药量在靶器官内，仅不到1/3的药量在全身其他部位。有报道肝浓度为全身的100～400倍，肝肿瘤组织与正常组织的浓度比达（5～20）∶1。②全身不良反应明显降低，但局部脏器反应相对较重。③局部灌注所有化疗药物的剂量可以大大提高。④疗效明显提高，如ADM、博来霉素（BLM）、MTX、氟尿嘧啶局部动脉灌注的疗效分别为全身用药的2．10、2．50、4．17、22．67倍，甚至全身用药效果欠佳的化疗药也能取得较好的疗效。正因为如此，肝动脉化疗灌注在临床上的应用越来越广泛。
（2）栓塞剂。
正常肝接受肝动脉和肝门静脉双重血液供应，肝动脉供血占25%，肝门静脉供血占75%，而血氧供应各占50%。肝癌血液供应95%～99%来自肝动脉，结扎或栓塞肝动脉，可减少肿瘤血流量的90%，而正常肝实质血流量仅减少30%～40%，这为肝动脉栓塞化疗治疗肝癌提供了理论基础。肝动脉结扎或肝动脉近端栓塞可使肿瘤血供减少，但由于末梢动脉压降低，大量吻合支重新开放，侧支循环迅速建立，疗效受到了限制。如将末梢到近端供血动脉栓塞，则能较彻底地阻断肿瘤供血，侧支循环较难建立，可提高肝癌治疗效果。
由于肝癌组织有重新获得血供的特征，从而影响栓塞疗效，目前国内对栓塞剂的研究十分活跃，肝动脉栓塞剂种类很多，可按其栓塞部位分近端和末梢栓塞剂两大类。
①近端栓塞剂：最常用的为不锈钢圈、吸收性明胶海绵等。前者用于肝固有或肝总动脉主干栓塞，单独使用易形成侧支循环。后者使用较广泛，取材容易，质软使用方便，剪成1mm×10mm小条，注射容易。但在4～7d逐渐吸收，栓塞血管可再通。经多次高压蒸过的吸收性明胶海绵，其吸收时间可明显延长。
肝癌供血动脉近端栓塞，以吸收性明胶海绵为例是一种有效的栓塞剂。碘油等栓塞肿瘤内小血管后再用吸收性明胶海绵等栓塞近端肿瘤供血动脉，两者有相互增强作用。近端肿瘤血管栓塞，使肿瘤内及其周围的血流中断或减少，减少了对肿瘤内碘油乳剂的冲刷作用。另外，肿瘤内栓塞剂充填则可阻止侧支血供进入。吸收性明胶海绵作肝动脉栓塞剂，虽然数日后可被吸收，但待近端血管再通时，肿瘤已坏死，周围形成纤维包裹，肿瘤内血流量减少，从而使碘油较长时期聚积在肿瘤区。
在栓塞剂治疗研究中发现，碘油和微球等栓塞剂具有“载体”功能，即可携带放射性核素，可对肝癌进行栓塞和内放射治疗的双重作用，又减少因核素脱落进入体循环而致严重的骨髓抑制。我院最新研制的90Y玻璃微球，用于治疗中晚期原发性肝癌取得很好疗效。1年生存率达66．7%，2年生存率达28．6%，其中1例已存活4年仍健在。
单从肿瘤治疗角度考虑，治疗间隔短较长好，但由于介入治疗同时也给正常组织尤其是肝脏带来了损害，机体需要有一定的时间来恢复。为此应根据每个患者的不同情况来安排其治疗间隔。原则上既要让正常组织得到最大程度恢复，又能保持治疗效果，一般经肝动脉单纯灌注化疗间隔1～2个月做1次。对于已做有效栓塞化疗且肿瘤内碘油沉积良好的患者，复查肿瘤缩小，治疗间隔理应延长，一般第1次TAE后间隔2～3个月再做第2次TAE，有些患者甚至可间隔6个月，时常看到存活2～3年的患者只做了3～6次，复查肿瘤增大，治疗间隔时间应缩短，并要重新设计治疗方案。
②末梢栓塞剂：最常用的有碘油、带药微球或微囊。前者能较长期聚在肝癌组织内，从而能较为持久地发挥阻塞血流的作用，同时便于随访和观察疗效。碘油可作为化疗药物的载体，由于能滞留在肝癌组织内，故可较长时间保持药物浓度和生物活性，有效地杀伤癌细胞，增强局部的栓塞化疗作用。后者是将化疗药物包埋在可降解的基质中，这种基质可选择性地进入肝癌的肿瘤小血管后，发挥栓塞作用，当包埋药物的基质降解时则又释放出化疗药物，继续起到靶向抗癌作用。
碘油是目前最常用的栓塞剂。由于通过供给肝癌血管的虹吸作用选择性的进入肝癌组织；肿瘤内血管扩张纡曲，且缺乏神经支配，通透性高，使黏滞性大的碘化油不易被血流冲散；肝癌组织缺乏单核细胞系统和淋巴回流系统清除碘油颗粒，故碘油能长期地聚积于肿瘤内。而正常肝组织有健全的血管结构和吞噬系统，所以进入的部分碘油可在数天内被清除。
4．操作要点
（1）患者准备。
①术前实验室检查：甲胎蛋白，肝、肾功能、血糖、出凝血时间和凝血酶原时间。②术前食管吞钡检查：了解食管、胃底静脉有无曲张及程度。③皮肤准备：若经股动脉插管，应剃去阴毛并做皮肤消毒。④过敏试验：包括碘过敏和普鲁卡因过敏试验。
（2）器械准备。
①血管造影用的手术包（包括尖头手术刀、蚊式止血钳各1把，500mL量杯1只，40mL量杯2只，小碗2只，小碟子1只，纱布若干，手术衣2件，腹单包等）。②Seldinger经皮穿刺针。③导引钢丝常用0．8890～0．9652mm（0．035～0．038in），必要时准备带滑动芯的“J”形导引钢丝。④血管扩张管及动脉鞘，其型号必须与造影导管相匹配。⑤F5-F7肝动脉造影导管数根（盘状导管、RH管等）。
（3）操作方法。
①可采用改良Seldinger插管法，选择股动脉穿刺部位，常规消毒皮肤后，注射局麻药物，扪及动脉搏动，确定穿刺点，切开皮肤长达2～3mm，然后用止血钳钝性分离皮下组织，以穿刺针呈45°快速进针，通常是穿透动脉的前壁，见针尾喷出鲜红色血液时，即插入相匹配导丝和导管，先做腹腔动脉造影以了解血管分布及其变异、肿瘤大小及其浸润范围、侧支循环以及肝门静脉是否通畅，有无癌栓等情况，再缓慢注入组合化疗药物。药物灌注完毕，在X线电视监视下将导管超选择插入肝固有动脉，尽可能接近肿瘤的供血动脉支。②然后在电视监视下缓慢注入碘油化疗药乳化混悬液，使肿瘤逐渐充填，根据肿瘤大小乳化混悬液常用量为10～30mL。在注毕碘油化疗药物乳化剂后有时再注入一些吸收性明胶海绵，增强栓塞作用，一旦发现血流缓慢或阻断，就应停止注射。③栓塞后摄取肝区平片，观察碘油混悬液分布及在肿瘤充填情况，并可留作日后对比之用。④治疗结束经导管注射5～10mg地塞米松后，缓慢退出导管，穿刺部位压迫后加压包扎。
（4）注意事项。
在插管操作时，切勿操作粗暴强行插管。只有当导管进入肝固有动脉时才能在电透监视下缓慢注入碘油乳化混悬液，避免反流造成误栓。注射时要密切注意患者反应，如患者疼痛难忍即应停止操作；另外，插管时间不宜过长。介入治疗方法的创新：曹玮报道“温热（60℃）化疗栓塞对肝癌患者红细胞免疫功能的影响”，检测30例原发性肝癌经肝动脉热化疗栓塞前后患者外周血中红细胞C3b受体花环率（RBC-C3bRR）；红细胞免疫复合物花环率（RBC-ICR），并与健康对照组比较分析。结果肝癌组RBC-C3bRR（14．72±3．45）明显低于对照组（22．38±2．59）（P＜0．01），RBC-ICR（16．82±4．72）明显高于对照组（5．21±2．67）（P＜0．01）；肝癌治疗后RBC-C3bRR（19．5±3．35）明显增高（P＜0．01），RBC-ICR（10．71±5．26）明显降低（P＜0．01）。结论肝动脉热化疗栓塞可改善肝癌患者红细胞免疫功能。张斗元报道“热碘油栓塞治疗小肝癌38例”，热碘油（110℃）栓塞术在小肝癌治疗中的临床价值。38例单结节小肝癌（均为原发性）接受了118次超选择肿瘤动脉栓塞。其中，施行瘤内热碘油栓塞治疗103次（38例），15次因第1次热碘油栓塞术后肿瘤动脉完全闭塞未再行栓塞术。结果：38例均获得瘤体内完全性、充填性热碘油栓塞。4例施行了手术切除，病理检查显示：癌组织坏死100%。全组平均随访35（14～55）个月，患者均存活，未发生严重并发症。结论：采用热碘油栓塞术治疗小肝癌的初步结果似乎与外科手术具有可比性，能否替代手术尚需进一步随访研究和积累病例。
5．并发症与介入后治疗
（1）并发症。
①穿刺部位出血、局部血肿。主要原因为反复穿刺，技术操作不熟练，术后穿刺点压迫止血不充分、肝素用量过大，或者凝血机制障碍等。一旦发现有出血、血肿形成，首先判断形成原因，以便消除病因。少量出血或小血肿给予重新加压包扎，血肿迅速增大应立即行血肿清除及血管破口修补。预防的关键是整个操作要正确，动脉穿刺口压迫要充分。②栓塞物质逆流造成非靶脏器的误栓。例如，引起胃十二指肠炎症、糜烂或溃疡、消化道出血、坏疽性胆囊炎、脾栓塞和急性胰腺炎等。主要表现为上腹部的疼痛，应根据不同情况分别对症处理，密切观察，一般1周左右自然消退，如怀疑胆囊或胃肠道有坏死穿孔，必要时需手术处理。为减少这类并发症的发生，故在介入治疗操作时导管应尽可能地超选择进入肝动脉的右或左侧分支，然后再缓慢注入栓塞剂和药物。③肝硬化伴门脉高压的患者，介入治疗后可能发生食管静脉破裂出血，一旦发生，应按上消化道出血处理。对于严重肝门静脉高压或反复因门脉高压而有上消化道出血者应慎用介入治疗。④近50%的患者有一定程度的肝功能损伤，表现为ALT增高，少数患者还有血清胆红素等增高，系碘油注射至肝动脉后可进入肝窦，导致肝细胞缺血所致。多数病例经过适当对症治疗7～14d皆可恢复正常。
（2）介入后治疗。
①拔管后穿刺局部压迫，加压包扎，患者需卧床24小时；定时测血压，观察伤口有无渗血及足背动脉搏动。②肝动脉栓塞化疗后可以产生暂时性发热、腹痛、恶心呕吐和麻痹性肠梗阻等，称栓塞综合征。应给静脉滴注广谱抗生素3～5d，以预防继发感染发生，做对症处理后此综合征一般于数天至2周内消失。栓塞综合征的原因是化疗药物反应、肿瘤坏死或者器官缺血、水肿引起局限性腹膜炎所致。③大多数患者栓塞化疗术后有一过性肝功能异常和发生少量胸腔积液、腹水等，可适当给予白蛋白、维生素、葡醛内酯（肝泰乐）和天冬氨酸钾镁保肝药等措施，一般5～10d可恢复到栓塞化疗术前水平。④介入后给予免疫治疗。在每次介入治疗的间隙，给患者γ-干扰素、白介素-2免疫治疗和中医健脾理气的扶正调理，一方面可保护、提高机体免疫水平，为下一次介入治疗做准备；另一方面则可用于控制、减少肝转移的发生，对于介入治疗后残存的肿瘤，通过增强机体免疫加以消灭和控制。
一旦肿瘤缩小到有切除可能时，仍应不失时机争取切除，减少介入治疗次数，旨在保护正常肝组织，争取根治肿瘤。
6．疗效与评价
介入治疗后患者应该定期做CT、B超检查和血管造影像学随访，并以生化指标、甲胎蛋白（AFP）变化来协助判断疗效。
20世纪80年代初，Yamada报道120例无法手术切除的肝癌患者行肝动脉的介入治疗，1年生存率44%。在20世纪90年代以后，经肝动脉的介入治疗疗效有了一定程度提高，大板大学医学院Nakamura报道一组378例1～4年生存率分别为56．5%、31．6%、17．3%、7．2%；上海医科大学肝癌研究所统计308例行肝动脉介入治疗的患者，采用Kaplan-Meier法得到1～4年生存率分别为64．6%、35．2%、22．6%、9．8%。从以上资料统计已可看出存活率呈现提高的趋势，疗效是肯定的。然而，影响疗效的因素甚多，如患者肝硬化速度，肝功能情况，肿瘤形态、范围、部位，肝门静脉有无癌栓，肿瘤血供、侧支供血情况和癌细胞类型生物学行为等皆有一定关系。除此外，患者的全身状况、精神状况也是不可忽略的因素。再则介入医生对经肝动脉介入治疗的方法及碘油乳剂的配制掌握也是影响疗效因素之一。
肝动脉插管灌注化疗（HAI）的优点是药物可高浓度、定期地进入肝癌组织，全身不良反应轻，疗效较周围静脉给药高。但HAI亦难彻底消灭肿瘤，对多数患者来说疗效是短暂的。肝动脉栓塞化疗术远期疗效明显优于HAI。Kanematsu总结5年使用碘油多柔比星乳化混悬液经肝动脉栓塞化疗治疗肝癌患者200例，3年生存率为17．3%，其中51例经肝动脉栓塞化疗后行肿瘤切除术。Kasugai报道顺铂优于多柔比星，2年生存率分别为45%和5%，多柔比星对卫星结节和门脉癌栓疗效不佳，而用顺铂者69%卫星结节坏死，78%见癌栓坏死，75%见主癌坏死。一般疗效评价：①TAE比HAI疗效好；②TACE比单纯TAE好；③栓塞剂中碘油优于吸收性明胶海绵，碘油栓塞后再加吸收性明胶海绵栓塞有助提高疗效；④化疗药物与碘油配制成等比重液优于两者的简单混合。
AFP是最简易的观察疗效的依据，一般在栓塞治疗后AFP水平迅速降低或至正常，与影像学随访所见的肿瘤缩小相一致。如果在随访中AFP重新升高，强烈提示肿瘤复发，皆应再次适时进行经肝动脉的介入治疗。
112例肝动脉造影随访显示，经介入治疗的患者67%肿瘤血管明显减少或消失，肝癌缩小者超过半数，并发现碘油沉积浓密，碘油占肿瘤体积比例越大，潴留时间长，肿瘤缩小越明显。在各型肝癌中单个巨块型肝癌疗效最好，是由于肿瘤多数有包膜，一旦瘤体内有碘油充填且主要供血动脉被切断，易导致肿瘤缺血坏死，癌体则明显缩小。24例介入治疗后二期切除的肝癌标本，均经病理组织学检查证明所有病例的肿瘤组织呈大片状凝固性坏死，尤以肿瘤中央为显著，仅在周边隐约可见残骸阴影或仅见少量残存癌细胞，肿瘤周围不同程度的纤维组织增生，呈现厚薄不一的纤维包膜。Kenematsu发现手术切除肿瘤的纤维包膜中有存活的癌细胞。Lu、Takayasu报道二期肝癌切除病理标本，主瘤全部坏死占83%，卫星子结节坏死占53%，包膜内浸润灶坏死占67%。研究者认为，主瘤体积大，所需血液和营养相对不足，如果一旦肝动脉供血阻断，则使主瘤迅速缺血，营养严重缺失，使其主瘤坏死率高。而子结节小动脉供血不易阻断，加上癌细胞相对活跃，故其坏死率较低。(https://www.daowen.com)
原发性肝癌，自然死亡时间国内大多数报道为2～6个月。对于亚临床期肝癌，手术是最有效的治疗方法。但因其发病隐匿，早期诊断困难，患者自行就诊时多已属中晚期。由于受背景肝病、肝储备能力和肝切除量的限制，可以适应和耐受手术的肝癌患者只占全部患者的15%～30%。近年来，以外科治疗与各种非手术治疗方法优化组合的综合治疗日益发展，成为进一步提高肝癌疗效的新途径。而介入治疗则成为首选的非手术治疗方法，经肝动脉的介入治疗对中晚期原发性肝癌，是一种较安全、操作简单的治疗方法，它可使大部分患者减轻症状，延长生命。由于经该治疗的病例不能使肿瘤完全坏死，肿瘤周围及子结节残存多少不等的癌细胞及侧支血供，最终还是要复发或转移。所以笔者认为，当治疗后肿瘤明显缩小后，可适时争取实施二期切除术，不能手术者应在身体支持的前提下定期介入治疗和适当的防转移全身治疗，为确诊时已不可能切除的肝癌患者带来根治的希望。
肝动脉灌注化疗和栓塞治疗的理论基础是肝癌血液供应的95%来自肝动脉，正常肝血液供应的25%～30%来自肝动脉，70%～75%来自肝门静脉，结扎或栓塞肝动脉后正常肝组织的血流量只减少35%～40%，而肝肿瘤的血液供应量减少90%，致使肝肿瘤缺血坏死。以此为依据，栓塞肿瘤供血的主要血管使血供减少，就会导致肿瘤缺血、坏死。由于肝有明显的代偿功能，一般情况下，肝动脉栓塞不会导致明显的肝功能障碍。采用肝动脉灌注化疗药物治疗肝癌可使肝局部组织的药物浓度达全身浓度的100～400倍，并且肿瘤区域药物浓度高于正常肝组织的5～20倍。既可增强化疗药物对肿瘤的治疗效果，同时和全身静脉化疗相比又可降低全身不良反应。治疗中所用的栓塞剂碘油可长期积聚在肿瘤血管内，起长期持久的栓塞作用，造成肿瘤组织缺血、坏死，同时碘油可作为化疗药物的载体，使化疗药物在肿瘤内缓慢释放，从而延长和加强化疗药物的作用。TACE适应证：可用于各期肝癌治疗，包括：中晚期肝癌；因各种原因不能手术切除的小肝癌；不能根治切除的大肝癌，先行TACE后二期切除。肝癌切除术后的辅助性治疗；肝癌自发性破裂出血的止血治疗。禁忌证：碘过敏试验阳性者；肝功能不全，ALT、TB超过正常值上限的2倍，大量腹水；骨髓造血功能抑制，外周血白细胞≤3×109/L或血小板≤50×109/L者不宜做灌注化疗，但可行栓塞治疗；重度食管—胃底静脉曲张或近期有破裂出血者；肝门静脉癌栓属相对禁忌，癌栓完全阻塞肝门静脉主干则为绝对禁忌，但可行肝动脉灌注化疗；严重心、肺、肾功能不全。TACE常被用于肝癌术后的预防性治疗，上海中山医院1995年1月至1998年12月的594例肝癌切除术，术后185例行预防性TACE术，364例未行TACE术。把直径＞5cm、多发子灶、血管侵犯作为复发高危因素。在没有复发高危因素的病例中，行预防性TACE组1、3、5年生存率分别为97．39%、70．37%、50．85%，而未行预防性TACE组的1、3、5年生存率分别为93，48%、75．85%、62．39%，两组相比差异无统计学意义（P＝0．3956）。在具有复发高危因素的病例中，行预防性TACE组1、3、5年生存率分别为89．67%、61．28%、44．36%，而未行预防性TACE组的1、3、5年生存率分别为69．95%、49．86%、37．40%，两组相比差异有统计学意义（P＝0．0216）。可见，术后预防性TACE术对具有复发高危因素的病例具有重要意义。对于已经手术切除者，部分术中发现有血管、胆管内癌栓或残肝内有卫星病灶，术后TACE可以显著延长无瘤生存期和总的生存期。因此只要肝功能许可，术后预防性TACE或复发后TACE治疗已经成为共识。杨甲梅等认为，对于能手术切除的肝癌，术前TACE是不可取的，其弊端可能在于：①部分患者对TACE治疗根本无效，病情发展可能反而会失去手术机会。②即使有效，术前反复多次TACE可导致肝脏明显受损，降低对肝切除的耐受能力，肝组织的水肿还会增加手术难度，使术后并发症的发生率和死亡率增加。③术前TACE在使肿瘤部分坏死的同时，也会使没有发生坏死的肿瘤细胞之间的勃合力下降，因而易进入血液循环，增加转移的可能性。肝癌肝移植近年发展迅速，由于供肝缺乏，移植前可能会有一段等待供肝的时间。为控制肿瘤生长速度，等待移植，有时需要进行术前TACE术。据报道，移植术前TACE，对移植后的总生存率和无瘤生存率无影响，其作用是控制肿瘤生长速度，从而降低患者等待供肝过程中中途退出的比率。由于移植后肿瘤复发部位并不是仅限于肝，因此，移植术后TACE并不是预防性化疗手段，只是在疑有新肝肿瘤复发时才考虑。TACE作为一种成熟的非手术性肿瘤治疗手段目前已广泛应用于临床，成为中晚期肝癌患者的最主要治疗方法之一。但是TACE缓解时间短暂，需要反复多次进行，不可避免地损害肝功能，最终影响患者的远期疗效，为此最近有学者提出减少TACE中化疗药剂量。杨奎等通过临床试验发现化疗药物低剂量组（L-TACE）与常规剂量组（C-TACE）相比，术后1周C-TACE组肝功能明显受损，4周后仍有ALT和ALB两项指标分别显著高于和低于L-TACE组，提示了化疗药物对肝功能损害作用与TACE中化疗药剂量有关；TACE术后不良反应发生率比较，C-TACE组腹胀，恶心、呕吐显著高于L-TACE组，发热、腹痛及消化道出血无差异。在疗效分析上，尽管L-TACE组与C-TACE组比较患者第3年生存率已呈下降趋势，但AFP及患者1、2、3年生存率无显著性差异，这与最近的文献报道基本一致：减少TACE化疗药用量在抑制肿瘤生长和延长生存期方面的作用并不随之降低，且很好地保护了肝功能，这对于多数具有肝硬化基础的肝癌患者有着重要意义。有学者在动物实验研究中也证实了这一点，并且发现C-TACE组和L-TACE组在肿瘤坏死方面无显著性差异，但C-TACE组肝组织变性坏死程度最严重，说明肿瘤坏死主要由栓塞所致，增加化疗药剂量只能增加肝组织损害和影响肝功能。因此，为保护患者肝功能，必须尽可能地减少化疗药剂量。评定TACE疗效的检查方法中以CT最为理想，除能观测到肿瘤大小、碘油聚集情况、肿瘤血管变化外，对TACE后微小癌灶的检出率明显高于其他影像检查，故TACE后3～4周CT扫描应列为常规。提高肿瘤局部疗效的措施：加大碘油剂量。只要插管超选到位，仍是安全的。肝动脉有较多的肝内和肝外侧支循环，对肝癌的多支供血动脉应逐一进行TACE。对于小肝癌，应用同轴微导管超选至载瘤肝段及亚段，可注入更多的药物及栓塞剂，达到“内科性肝癌切除效应”，亦称肝亚段。中晚期肝癌一次灌注化疗栓塞往往很难造成肿瘤完全坏死，重复治疗是巩固和提高疗效的必要环节。肝动脉变异型肝癌，由于介入治疗复杂性的增高及介入治疗后血供变化的特点，重复治疗更加重要。重复治疗时应分别行腹腔干和肠系膜上动脉造影，同时根据平扫碘油分布情况及增强CT片进行分析研究确定治疗方案。治疗间期一般来说为45～60d，同时根据AFP数值情况以及CT片碘油分布情况确定是否继续治疗。HCC患者肝门静脉系统癌栓形成和侵犯发生率可高达54．8%，其中主干和左右支癌栓发生率为32．7%。且肿瘤愈大，癌栓形成概率愈大，直径在10～15cm的巨块型肝癌癌栓发生概率为80%，直径＞1cm的巨块型癌栓概率高达90%～95%。门脉主干癌栓的存在，除易造成肝内转移外，还可加速门脉高压的形成和引起食管静脉曲张出血，而后者又是导致这类患者死亡的主要原因，因此有效的治疗除对肿瘤本身外，还应对门脉癌栓有效，而门脉癌栓治疗的有效性又决定了肿瘤治疗的有效性，二者相辅相成。既往依据肝脏血供特点，为防止正常肝脏组织坏死引发肝衰竭，保障介入治疗的安全性，曾把肝门静脉主干癌栓列为肝动脉化疗栓塞的绝对禁忌证，但现在越来越多的学者主张对门脉主干癌栓的患者予以积极治疗，其依据为：肝癌造成的门脉主干癌栓，大多是逐渐缓慢形成的，机体具有代偿能力，门脉周围小静脉扩张，形成侧支循环，血管造影可见与门脉主干平行的蛇形静脉丛。这类患者往往一般情况尚好，肝功能基本正常，因此TACE是可行的。对于门脉系统癌栓，目前的观点为：当门脉主干癌栓形成时，又无侧支循环形成是动脉栓塞禁忌证；门脉左或右干癌栓不伴动—静脉屡时，可行超选择供血动脉内栓塞；门脉二级分支癌栓可行常规栓塞；门脉三级分支癌栓由于癌栓的“门脉自家栓塞”作用，TACE实际上起动门脉联合栓塞的作用，不影响TACE的效果。实际上任何经导管的介入治疗均可造成不同程度的肝脏损伤，这些损伤往往与栓塞部位、栓塞剂种类、栓塞程度和药量等许多因素相关。一般认为：门脉主干或一级分支的癌栓的患者不适于用吸收性明胶海绵颗粒、钢圈等栓塞剂作主干栓塞，可采用较温和的碘油一化疗药物乳化剂栓塞。门脉内癌栓也是肿瘤，是一种特殊类型的肿瘤，有其自己的血供，几乎所有的癌栓都是富血供的。Okud发现癌栓与肝门静脉之间以及癌栓内又许多窄小腔隙，并衬有肉皮细胞，肝动脉注入的造影剂可进入癌栓，由肝门静脉回流。临床试验证明，栓塞肿瘤血管，除能使肿瘤本身缩小外，也能使癌栓缩小或消失。刘崎等的研究也充分证明了这一点。尽管很多研究表明对伴有门脉癌栓的肝癌患者行TACE可行且有效，但其终究具有一定的危险性，卢伟等研究发现：从Child-Pugh评分变化情况分析，有门脉主干或左右支癌栓TACE后肝功能损伤特点为：①造成肝功能损害较重。发现有癌栓者不但Child-Pugh评分显著升高，且部分患者肝功能分级有改变；Caturelli等报道无癌栓者虽有Child-Pugh评分升高，但一般无肝功能分级的变化。②无癌栓者肝功能损伤一般可在短期（2～3周）内完全恢复；而有癌栓者肝功能损伤后恢复较慢，术后3d持续到2周肝功能损害最为明显，虽然经过护肝治疗4周后肝功能明显恢复，但在短期内仍难达到术前肝功能指标。TACE后ALB虽然下降缓慢，但持续时间长，无论是在急性损伤期或恢复期都呈持续下降趋势，从大部分病例的病程来看，有不可逆转的趋势，表现为持续低蛋白血症及腹水，即使补充白蛋白一般也无明显好转，仍保持在较低水平。这是TACE导致肝储备功能下降、肝功能失代偿的表现。尽管采用较温和栓塞剂，仍出现肝功能代偿表现甚至出现肝衰竭，因此进一步缩小栓塞范围，减少对非癌肝组织的损伤，保护肝脏储备功能，已成为减少并发症、提高生存率的关键。近年来，随着介入技术的进步（如肝段、亚段、肿瘤供血动脉的超选择栓塞）、栓塞剂和化疗药物的发展，TACE的疗效较前有所提高，严重并发症发生率亦有所减少。笔者认为减少肝功能损伤最好方法是超选择插管仅将栓塞剂和化疗药物注入肿瘤供血动脉。TACE应尽量避开非靶血管，减少碘油乳化剂进入非肝癌区，对于有多支肝动脉分支供血或有侧支循环如膈下动脉、胃十二指肠动脉等供血都应分别插管化疗栓塞。其次，对肝功能明显异常者应减少碘油及化疗药物的用量。另外还应尽量延长治疗间隔时间，减少治疗次数，有学者建议对碘油部分充填的病例间隔2～3个月行TACE，与常规约每月1次相比，并发症降低，生存期明显延长。卢伟等还发现门脉癌栓的HCC患者TACE后肝功能恢复需要较长时间，因此建议2次TACE的间隔时间应大于2个月。
肝门静脉插管化疗栓塞术（PVCE）：肝癌病灶主要由肝动脉供血的解剖基础确立了TACE在不可切除肝癌治疗中的基础地位，被公认是不能切除肝癌的首选方法。但TACE很难完全杀灭癌细胞，其治疗后患者的1年、3年生存率多在50%～65%和8%～14%。其原因除与肝动脉栓塞不彻底，侧支循环形成等因素有关外，主要是病灶存在肝动脉和肝门静脉双重供血。肝癌血供的研究认为：24%的癌灶由肝动脉供血，19%由肝门静脉供血，58%为肝动脉和肝门静脉双重供血。而且随着癌灶增大，＜5cm的癌灶基本上均为双重血供。癌灶中央部分由肝动脉供血，癌组织生长活跃的周边部分则由肝门静脉供血。Lin等采用灌注技术研究表明：在人肝癌标本中，57．7%的癌结节具有肝动脉和肝门静脉双重血供，24．4%仅有肝动脉血供，17．8%仅有肝门静脉血供，在双重血供癌结节中，肝动脉主要供应肿瘤的中央部分，而肝门静脉则供应肿瘤的周边部分，并以细小分支向肿瘤中心延伸。TACE时由于化学药物主要集中于癌灶中央部分和阻断了癌灶中央的血供而使癌灶中央部分坏死，周边部分仍有癌细胞残存。此残存的癌细胞正是癌灶复发和阻碍TACE疗效提高的主要原因之一。PVCE使抗癌药物直接作用于由肝门静脉供血的癌细胞并阻断肝门静脉对癌灶的血供。因此可使相应的癌细胞遭到杀伤。另外，肝门静脉癌栓是肝癌转移复发的主要途径，PVCE可直接作用于肝门静脉癌栓，对防止肝癌转移复发有重要意义。EliaS等报道对肝癌同时行右肝肝门静脉栓塞治疗和左肝癌肿块射频消融治疗，取得良好疗效，证实了选择性肝门静脉栓塞治疗肝癌的可行性。Takayama等术前行选择性肝门静脉栓塞治疗对随后行手术切除癌肿有益。研究表明同时进行肝动脉和肝门静脉联合灌注化疗，在脾动脉注入化疗药物借其脾静脉—肝门静脉回流已达到更好的疗效。在肝动脉灌注化疗栓塞的基础上再进行肝门静脉灌注化疗，可进一步阻断肿瘤的血液供应以提高临床的治疗效果。肝动脉灌注化疗栓塞后肝门静脉对肿瘤血液供应代偿性增加，使经肝门静脉介入的化疗药物较多的进入肿瘤组织。肝门静脉的压力小，速度低，药物的局部停留时间延长，有利于杀灭癌细胞。近年来，非外科条件下阻断肝动脉和肝门静脉血供的治疗方法已被临床采用，并证实安全、有效。茅国新等采用超声引导下细针经皮选择性肝门静脉穿刺化疗栓塞配合TACE治疗中晚期原发性肝癌，取得了57．2%的总有效率，TACE＋PVCE治疗肝癌在肿瘤缩小程度、AFP变化上较单纯TACE更为明显，有效率64．0%，说明TACE＋PVCE治疗肝癌较单纯TACE有更高的有效率。近年资料显示，TACE术对不能手术切除的肝癌、特别是直径＜5cm的肝癌、富血供肝癌及肝癌术后复发等疗效好，结合其他疗法综合治疗效果更佳。经导管肝动脉灌注化疗栓塞术（TACE）为不能手术切除肝癌的安全、有效、可重复的首选微创治疗方法；在肝癌临床综合治疗中有非常重要的作用。
（三）经肝门静脉介入治疗
随着肝癌介入治疗研究的深入，肝门静脉参与肿瘤供血已证实。近年来，经肝门静脉支的介入治疗肝癌已有临床应用的报道，现将临床应用要点介绍如下。
肝门静脉介入治疗的适应证：与经肝动脉介入治疗的适应证相同。由于肿瘤的主要血供来自肝动脉，为此该方法应和经肝动脉血管栓塞治疗（TAE）或经皮穿刺肿瘤内无水乙醇注射术（PEI）合用，最好是选择那些已行TAE治疗且动脉供血已明显减少的肝癌患者。对于准备手术切除的患者，术前做肝动脉及肝门静脉治疗可以明确能否手术切除，控制肿瘤病灶及减少术后复发。
肝门静脉介入治疗的禁忌证：只要患者情况尚好，能够耐受，均可考虑施行。重度门脉高压要慎用。若患者情况太差，有重度黄疸、腹水和肝功能严重损害者，以不用本疗法为宜。
肝门静脉插管局部灌注化疗药及栓塞剂选用与肝动脉介入治疗用药及剂量相同。由于患者先施行了肝动脉介入治疗时间较短，或者患者一般情况较差，可适当减少药量，甚至仅用半量。由于肝门静脉系是一两端均为毛细血管的封闭系统，无法从周围静脉进入，故只能采用穿刺或切开插管的方法进入该系统。
1．经脐静脉进入肝门静脉
局麻下，在脐孔与剑突之间做4～5cm长的正中切口，切开腹白线，显露脐静脉并予以切开，用导管或弹性探条沿静脉腔向心方向伸入并逐步扩张，使之再通后，在X线电视监视下将导管插入至肝门静脉左支，再通过形状合适的导管在导引钢丝的帮助下进入肝门静脉主干或右支。此法简单，损伤也较小，但有时闭锁的脐静脉不易再通，此外有时也难以进入肝门静脉右支。
2．经皮穿刺肝门静脉
须在X线电视透视下操作。仰卧位，局麻后，以右侧腋中线第7～9肋间脊柱前一个椎体左右水平为进针点。用尖头刀片做一小切口，血管钳在皮下及肋间肌稍做分离后，用肝门静脉套管针对T11～12间水平穿刺至椎体旁2～3cm，注入少量造影剂证实在肝门静脉较大分支内时，穿刺即造成功。借助导引钢丝的帮助可作选择或超选择性插管，也可更换导管进行超选择性插管。此法简单易行，损伤也较小，但当穿刺途径有肿瘤灶时，则较难成功。
该方法通常是较安全的，只要适应证掌握恰当，术中小心谨慎，则一般不会有严重的并发症，报道中的并发症有以下几种。
（1）腹腔出血。
由于肝门静脉系的解剖特殊性，做肝门静脉栓塞通常须行肝门静脉穿刺术，故凝血机制差、操作不熟练等因素均有可能导致腹腔内出血。预防方法：严格掌握适应证及禁忌证，借助现有的穿刺导引设备如B超、X线电视透视、CT及MRI等，穿刺前慎重定位，以减少穿刺次数，提高、手术的成功率。从现有的报道和笔者的经验来看，采取上述方法是能有效地预防腹腔出血这一并发症的。治疗则就根据具体情况，分别给予止血、补液输血、使用升压药等，必要时外科急症手术止血。
（2）肝衰竭。
原因是术前已有肝功能明显损害，加上大范围肝门静脉栓塞。预防方法是严格掌握适应证，尽可能作选择性甚至超选择栓塞。一旦出现肝衰竭，则只能采用保肝、对症及支持治疗。
术后反应及处理：同经肝动脉途径治疗后反应类似。栓塞后综合征包括恶心、呕吐、发热、腹痛、肝功能损害、黄疸、腹水、麻痹性肠梗阻、非靶器官栓塞等。消化道病变有糜烂、溃疡、出血等。上述反应多为一过性，对症处理即可。术后常规需平卧数小时，必要时穿刺部位用腹带包扎，定期测血压，观伤口，检查腹部情况。抗菌补液3～5d，补液量为1000～1500mL，根据不同情况再加入保肝、止酸、止血、止吐等药物。
由于肝门静脉血供在肝癌生长中起着重要作用，特别是对肿瘤周边部分血供；以及肝癌细胞对门脉系统的易侵入性，所以只通过肝动脉治疗是不彻底的。在肝动脉栓塞后，肝门静脉对肿瘤供血呈代偿性增加，经肝门静脉插管灌注的化疗药物能较多地进入肿瘤组织；化疗药物在低压、低流速的肝门静脉系统缓慢流动，使药物在局部停留时间长，延长了肿瘤细胞接触药物时间，能显著提高疗效。据临床报道，采用肝动脉和肝门静脉双途径，灌注化疗药物、栓塞血管，肿瘤完全坏死率比单一经肝动脉介入治疗效果好，并有利于防止复发和转移。
学者选择性肝门静脉栓塞术（SPVE）在原发性肝癌治疗中的应用，对5例不宜一期手术切除的中晚期肝癌患者先行SPVE，待肝功能恢复≥ChildB级后，再行原发性肝癌二期切除术。观察SPVE成功例数、SPVE术后不良反应、栓塞前后肝叶体积变化、肝癌二期切除术病例数、术后肿瘤复发情况等。共成功3例，其中2例行SPVE，1例行SPVE联合肝动脉栓塞化疗。1例患者SPVE后出现肝区隐痛不适。接受SPVE联合肝动脉栓塞化疗患者的肝功能降至ChildC级，护肝治疗4周仍无改善。另2例SPVE成功的病例出现程度不同的肝功能减退，予护肝治疗2～3周后肝功能达ChildB级。全部病例均未出现异位栓塞、局部出血、胆瘘等并发症。SPVE后，栓塞侧肝叶体积渐缩小，非栓塞侧肝叶体积渐增大。SPVE后第2周时，栓塞侧肝叶体积较栓塞前缩小20．2%～32．8%，非栓塞侧肝叶体积增加8．2%～42．5%。2例SPVE成功的患者施行了肝癌二期切除术，术后恢复良好无并发症。接受肝癌二期切除术的2例患者分别于术后第6、17个月出现肝癌肝内复发，术后第8、20个月死亡。结论：SPVE较安全，它可扩大肝癌肝切除术的适应证，提高肝癌二期切除术的手术安全性。
肝门静脉插管化疗栓塞术（PVCE）：肝癌病灶主要由肝动脉供血的解剖基础确立了TACE在不可切除肝癌治疗中的基础地位，被公认是不能切除肝癌的首选方法。但TACE很难完全杀灭癌细胞，其治疗后患者的1年、3年生存率多在50%～65%和8%～14%。其原因除与肝动脉栓塞不彻底，侧支循环形成等因素有关外，主要是病灶存在肝动脉和肝门静脉双重供血。肝癌血供的研究认为：24%的癌灶由肝动脉供血，19%由肝门静脉供血，58%为肝动脉和肝门静脉双重供血。而且随着癌灶增大，＞5cm的癌灶基本上均为双重血供。癌灶中央部分由肝动脉供血，癌组织生长活跃的周边部分则由肝门静脉供血。Lin等采用灌注技术研究表明：在人肝癌标本中，57．7%的癌结节具有肝动脉和肝门静脉双重血供，24．4%仅有肝动脉血供，17．8%仅有肝门静脉血供，在双重血供癌结节中，肝动脉主要供应肿瘤的中央部分，而肝门静脉则供应肿瘤的周边部分，并以细小分支向肿瘤中心延伸。TACE时由于化学药物主要集中于癌灶中央部分和阻断了癌灶中央的血供而使癌灶中央部分坏死，周边部分仍有癌细胞残存。此残存的癌细胞正是癌灶复发和阻碍TACE疗效提高的主要原因之一。PVCE使抗癌药物直接作用于由肝门静脉供血的癌细胞并阻断肝门静脉对癌灶的血供。因此可使相应的癌细胞遭到杀伤。另外，肝门静脉癌栓是肝癌转移复发的主要途径，PVCE可直接作用于肝门静脉癌栓，对防止肝癌转移复发有重要意义。EliaS等报道对肝癌同时行右肝肝门静脉栓塞治疗和左肝癌肿块射频消融治疗，取得良好疗效，证实了选择性肝门静脉栓塞治疗肝癌的可行性。Takayama等术前行选择性肝门静脉栓塞治疗对随后行手术切除癌肿有益。研究表明同时进行肝动脉和肝门静脉联合灌注化疗，在脾动脉注入化疗药物借其脾静脉—肝门静脉回流已达到更好的疗效。在肝动脉灌注化疗栓塞的基础上再进行肝门静脉灌注化疗，可进一步阻断肿瘤的血液供应以提高临床的治疗效果。肝动脉灌注化疗栓塞后肝门静脉对肿瘤血液供应代偿性增加，使经肝门静脉介入的化疗药物较多地进入肿瘤组织。肝门静脉的压力小，速度低，药物的局部停留时间延长，有利于杀灭癌细胞。近年来，非外科条件下阻断肝动脉和肝门静脉血供的治疗方法已被临床采用，并证实安全、有效。
学者采用超声引导下细针经皮选择性肝门静脉穿刺化疗栓塞配合TACE治疗中晚期原发性肝癌，取得了57．2%的总有效率，TACE＋PVCE治疗肝癌在肿瘤缩小程度、AFP变化上较单纯TACE更为明显，有效率64．0%。
经肝门静脉介入治疗肝癌的初步结果表明这是一种有效、安全、简单、可行的方法。TACE＋PVCE治疗肝癌较单纯TACE有更高的有效率。PVCE与TAE或PEI联用，可取得更为令人满意的疗效，但此治疗方法仍存在一些问题，需要深入研究，如与其他疗法联用时的次序及间隔时间；大部分病例随访时间较短，需要积大组病例，随机分组，长期随访，积累丰富的临床经验，规范其临床应用范围及操作，客观评价其疗效。
（四）肝癌介入治疗的研究进展
介入治疗是目前公认的不可切除中晚期肝癌的主要治疗手段，分为血管内及血管外两种途径，它在抑制肿瘤生长、提高患者生存率等方面取得了明显效果。近年来肝癌的介入治疗逐步向综合方向发展，同时也探索出了一些新的治疗手段，为中晚期肝癌患者带来了更大的希望。
1．肝癌目前的介入治疗方法
（1）经肝动脉化疗栓塞术（TACE）。
是手术不能切除中晚期肝癌的主要治疗方法之一，配合微导管技术，超选择性肝亚段栓塞可达到动脉和门脉双重栓塞作用，使肿瘤周边可能由肝门静脉参与供血的区域也能被栓塞，部分肝癌可望达到治愈。Rand等对46例组织学证实为肝癌的患者实施了TACE治疗，栓塞剂为超液态碘化油和氰基丙烯酸酯混合而成的微球（100～700mm），随访结果：180d、360d、520d、700d累计生存率分别为80．6%、70．7%、70．7%和47．1%，中位生存率为666d。TACE适用于单分支供血、血供丰富的肿瘤治疗，对于血供不明显或供血动脉较多的肿瘤，TACE对正常肝组织损伤较大，不易彻底栓塞病变，治疗效果降低。由于临床的干预和肿瘤生长过程中生物学行为的改变，使其血供变得复杂，TACE常不能达到彻底栓塞，肿瘤容易复发，远期效果不满意，需多次反复治疗或联合其他方法提高疗效。程红平等报道过，经皮股动脉置入式导管药盒系统的灌注化疗与栓塞治疗中晚期肝癌，探讨置入式导管药盒系统在中晚期肝癌介入治疗中的应用价值。方法采用Seldinger技术，经皮股动脉穿刺插管行置入式导管药盒系统治疗中晚期肝癌。结果本组35例患者留置管成功率和置管头端到位率均为100%，疗效，生存率半年以内100%，0．5～1年25例占71．43%。1～2年8例占22．86%，2年以上2例占5．71%。认为介入性导管药盒置入术为介入性治疗中晚期肝癌提供了一个有效的治疗途径。
（2）经肝动脉化疗辅助局部消融术。
利用热能、冷冻或使蛋白变性的药物破坏肿瘤组织，具有安全、经济、易重复等优点，是介入综合治疗的一部分。
①射频消融术（RFA）：射频波进入组织转换成热能，使射频电极周围组织发生凝固性坏死，再加上新生的肿瘤血管存在着生理调节缺陷，故肿瘤组织对热的耐受性差。Veltri等治疗46例中晚期肝癌患者，成功率达到66．7%，KaplanMeier分析显示1年和2年生存率分别为89．7%和67．1%。RFA对于单个瘤径＜3．0cm或多个瘤径和＜5．0cm疗效较好。Lu等对24例患者的47个病灶实施治疗，结果显示直径＜3．0cm的瘤体治疗有效率分别为83%和74%，邻近血管的病灶和瘤周没有明显血管的病灶的治疗有效率分别为47%和88%。目前在射频发生器、电极针数量及操作方法、治疗后监测手段等方面都有很大改进，肿瘤大小、位置、射频电极选择及射频量、定位导向手段等均会影响射频治疗的疗效。
②无水乙醇消融术（PEI）：无水乙醇既有蛋白凝固作用，又具有栓塞功能。瘤灶内阻力低于周围肝组织，无水乙醇可以选择性地在瘤灶内扩散，更好地起到治疗作用。缺点是对于有分隔的组织区域弥散较差。肿瘤大小、内部分隔情况、无水乙醇用量及穿刺点的准确性等都是PEI疗效的相关因素。Lubienski等对50例不能外科切除的肝癌进行对比研究，用kaplanmeier和Logrank方法对疗效和生存率影响进行统计学分析，结果PEI组6、12、24、36个月生存率分别为61%、21%、4%和4%，而联合TACE组生存率分别为77%、55%、39%和22%。
③激光消融术（LIT）：是利用光导纤维产生的高温使肿瘤发生凝固性坏死，对周围正常组织损伤相对较小。＜5．0cm的肝内外瘤灶的治疗是安全有效的。Stroszczynski等对182例肿瘤患者实施LIT，结果表明90．9%肝癌患者可以得到较完全的局部消融，并发症发生率为5．4%。
④乙酸消融术（PAI）：乙酸的高渗透性可使细胞脱水、蛋白凝固和血管闭塞，较低的pH，可以溶解肿瘤隔膜和基底膜内的胶原成分，所以局部灭活肿瘤的作用较无水乙醇强。Lin等对30例肝癌患者的37个瘤灶进行了PAI治疗，病理细胞学显示所有瘤灶内均出现细胞数量减少、细胞聚集减低、细胞质和细胞核的退变，乙酸局部治疗可以达到完全坏死。
（3）微波凝固治疗（MCT）。
目前MCT常用3种方法实施，包括经皮MCT（PMCT）、内镜下MCT（LMCT）、手术中MCT。其优点在于：瘤体内自始至终保持较高的温度；较大的肿瘤消融体积；较短的消融时间；改良的对流轮廓。Liang等报道用PMCT治疗288例肝癌患者经组织学证实的477个瘤灶，结果1～5年累计生存率分别为93%、82%、72%、63%和51%，统计学分析显示肿瘤数目、大小、Child分级、肿瘤分化程度、局部肿瘤复发和新瘤出现与生存率之间有明显统计学意义。PMCT对于直径＜4cm的单发瘤灶、最大直径＜4cm的多发瘤灶及Child分级A级肝硬化患者治疗效果最优。日本Seki等报道用LMCT治疗68例瘤灶接近肝表面的肝癌患者，结果显示1年、3年及5年生存率分别为97%、81%和43%，较PMCT并发症明显减少。
（4）高强度聚焦超声（HIFU）。
是一种较新治疗局部实体肿瘤的非侵入性技术，具有适形、无创、覆盖均匀、较大病灶同样可以治疗、可以同时进行监控等优点。20世纪90年代我国首先研制并应用于临床。王文见等用HIFU对肝荷瘤鼠进行局部治疗，证实HIFU能提高机体淋巴细胞活性，加强机体抗癌活性，有利于防止肝癌的复发和转移。Takegami等对不同的微泡对比剂增加HIFU消融荷瘤兔病变体积做了体内外实验，用全氟丙烷A型蛋白微球（超声对比剂）和MRX133（微泡对比剂）与生理盐水作对照，结果显示MRX133较全氟丙烷A型蛋白微球能显著提高HIFU消融体积。
（5）放射性核素治疗。
正常肝组织对射线耐受性较差，照射剂量受到限制，故疗效不理想。将放射性物质引入到肿瘤的局部行近距离照射，既能充分杀伤肿瘤细胞，又尽可能避免损伤正常肝组织。常用的放射性元素为99Y、131I、125I、186Re、188Re及32P等。放射性核素介入疗法治疗肝癌受诸多因素影响，特别是动静脉分流量的多少，关系到治疗效果的好坏和并发症的有无。Chen等报道经肝动脉灌注后分流到肺的放射性活度占全部灌注活度的5．8%～26．0%。Ho等报道67．2%的放射性活度分流到肺组织中。故Salem等注射钇玻璃微球治疗前先灌注99mTc标记的白蛋白微球（99mTcMAA），了解肺等主要脏器分流量大小和肿瘤组织与正常组织吸收比率（TN），模拟放射性微球治疗情况，由于99mTcMAA与放射性微球直径相似，可以根据模拟结果决定是否能进行放射性治疗。一般认为肺分流量＜15%即可进行放射性微球治疗。相比较而言，经皮瘤内注射较肝动脉内注射分流量明显减少，安全性和可行性增加。
（6）其他治疗方法。
如氩氦刀消融、冷冻疗法、热盐水、低浓度强碱、高浓度盐水等，均有相关的报道。
2．肝癌介入治疗进展
（1）介入治疗对肝癌细胞和正常肝细胞生物学行为的影响。
肝癌介入治疗以后引发的诸多问题特别是肿瘤复发、转移等是国内外学者关注的焦点，介入治疗后一部分未被杀死的肿瘤细胞生物学行为发生变化，很易对后续治疗产生耐受，最终导致治疗效果不满意或者失败。李欣等对大鼠肝癌模型行动脉内化疗栓塞后测定肿瘤周边组织的微血管密度，结果发现微血管密度增加，与血管生成相关的血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等表达是增强的。Lee等用FTY720在荷肝癌鼠模型上证明其有抗肿瘤和降低转移的功效，其机制即通过抑制VEGF表达而起作用，进一步说明VEGF在肿瘤复发、转移过程中起着重要的作用。肝癌治疗中越来越多采用放射性栓塞微球的方法。
（2）抑制肿瘤血管生成的治疗。
针对肿瘤血管生成的相关机制，抗血管治疗旨在阻断血管生成的各个环节，研究热点集中在抑制血管生成过程中相关因子的表达上，Lee等证明FTY720可以抑制VEGF表达而达到阻断肿瘤血管生成作用，提示FTY720可用于抗肿瘤治疗。目前常用于抗血管生成的药物有以下几种。①TNP470：它通过活化内皮细胞p53而导致G1期细胞依赖性激酶抑制素p21的积聚，使内皮细胞停滞在G1期，具有强有力的抑制内皮细胞生长作用。②血管抑素和内皮抑素：乃来源于肿瘤组织的血管组织抑制药，能特异性地抑制内皮细胞的增殖和迁徙，抑制肿瘤的生长和繁殖。Chen等用编码分泌型鼠内皮抑素的重组腺病毒载体（Av3mEndo）转染人肝癌细胞株Hep3B，癌细胞可有效分泌和表达内皮抑素。③基质金属蛋白酶抑制药（TIMP）：基质金属蛋白酶家族是近年来又一研究热点，已经证实其在肿瘤复发和转移过程中起着重要作用。通过阻断基质金属蛋白酶降解细胞外基质成分，从而抑制肿瘤新生血管的产生，达到抑制肿瘤转移和复发的效果。
（3）基因介入治疗。
通过在特定靶细胞中表达本来不表达的基因，或采用特定的方式关闭、抑制异常表达的基因，达到治疗疾病的目的，是肿瘤治疗的热点。基因治疗的方法主要有以下几种。
①自杀基因治疗：又称自杀基因前药法，是向靶细胞导入特定的基因，该基因编码的酶可将无毒的前药物质转化为毒性物质，从而导致靶细胞的死亡。常用的自杀基因如CD5FC（胞嘧啶脱氨酶氟胞嘧啶）和HSVtkGCV（单纯疱疹病毒胸腺嘧啶激酶更昔洛韦）系统，HSVtk可将无毒的核苷酸类似物GCV转化为磷酸化合物，后者能抑制DNA聚合酶和中止DNA的合成。Sun等用表达HSVtk基因的EB病毒复制子转染肝癌细胞株，构建了HSVtk＋实验性肝癌Wister鼠模型，然后给予不同浓度的前药GCV和阿昔洛韦（ACV），结果显示GCV和ACV在0．2mmol/L浓度时都能杀死被转染肝癌细胞，抑制率因不同的药物浓度而不同，“旁观者”效应在转染与未转染肝癌细胞比率为1∶5时明显被诱导，IL-2基因在3d后开始表达，3～7d达到高峰，7d后开始下降，由此说明介入联合基因导入可用于治疗肝癌。
②导入抑癌基因（如p53、p16基因等）或反义基因（如ras，mys等）治疗：抑癌基因的失活和（或）癌基因的过度表达对肿瘤的发生起着重要作用，故向肿瘤内导入抑癌基因或反义基因，可阻止肿瘤生长基因的表达，起到抗肿瘤作用。
③增强免疫力的免疫因子基因治疗（如IL-2、GMCSF、IFN等）：由于肿瘤抗原不能有效刺激机体产生抗肿瘤免疫应答，因此肿瘤患者的免疫系统不能及时清除杀灭肿瘤，利用基因转移，修饰肿瘤细胞产生的细胞因子，提高肿瘤细胞的免疫应答能力。Santodonato等用α-IFN基因转染鼠肝癌细胞后，结果显示出明显抗肿瘤作用。为了增加细胞因子表达的靶向性，可以用特定因子（例如AFP增强子）的重组质粒来转染肝癌细胞，提高对肿瘤细胞杀伤的特异性。
④RNA干扰技术：外源基因可以是合成的寡核苷酸或用脂质体包裹导入体内，亦可以将其整合至反转录病毒载体或者腺病毒载体使之感染靶细胞。反转录病毒载体只感染处于分裂期的细胞，如肿瘤细胞，腺病毒载体则对各期的细胞均可感染。限制基因治疗临床应用的主要因素是外源性基因转染成功率低，细胞靶向性不强，安全性有待进一步研究。基因治疗主要集中在：a．寻找新的更有效的治疗基因，增加目的基因的靶向性，减少对正常肝细胞的损伤。b．体内基因转染率低，寻找更好的载体增加转染效率。c．选择适合的导入途径，目前介入方法可为外源性目的基因导入提供较好的途径，包括经皮穿刺局部导入和经肝动脉注入，可提高目的基因在肿瘤局部和靶血管的浓度，增加转染率。d．进一步明确肝癌的发病机制及介入术后肝癌细胞生物学行为的改变，寻找新的肝癌相关基因和异常表达的基因，为基因治疗提供理论基础。
网膜支动脉参与肝癌供血的介入治疗。田利等曾报道19例经血管造影确认有网膜动脉参与肝癌供血者进行TACE。观察术后临床经过、相关实验室检查和影像学表现，并与血管造影进行对照分析。病灶位于肝右叶周边区16例，3例位于S4段下部。29支网膜支参与肿瘤供血。15例患者（78．9%）网膜支被成功栓塞。肝癌破裂病例均成功止血。网膜动脉被成功TACE后71%的患者发生肿瘤复发。无严重并发症发生。结论网膜动脉参与肝癌供血多见于多次行TACE、肝癌破裂出血的患者及肿块位于肝右叶周边区。网膜动脉TACE是安全的，技术上是可行的，但肿瘤经常残留。
3．肝癌的综合性介入治疗
近年尽管TACE已被公认为肝癌非手术治疗的首选方法，但由于动脉栓塞后侧支循环建立及肝门静脉血供存在，单纯的TACE难以使肿瘤细胞完全坏死，尤其在肿瘤的周边、包膜及包膜外侵犯，子灶等以肝门静脉供血为主，TACE后常见癌细胞残留，成为日后复发的根源。因而TACE治疗仅具姑息性效果，远期疗效并不理想。另外反复TACE后患者机体免疫功能和肝储备能力下降，肿瘤细胞对化疗药物不敏感、耐药等因素都影响远期疗效。因此TACE基础上再结合其他疗法以进一步杀灭残癌细胞，提高远期效果成为近年研究的热点。于是肝癌的综合性介入疗法的概念便应运而生。不同的介入方法均有其优缺点，综合治疗可以弥补相互的不足，达到加合作用的效果。
（1）TACE联合经皮无水乙醇注射（PEI）。
TACE联合PEI治疗可以弥补各自的不足：①TACE栓塞了肿瘤的肝动脉供血网，使化疗药物产生局部高浓度。②TACE后，由于肿瘤肝动脉供血网的栓塞，延缓了无水乙醇随血流的流失，延长了无水乙醇局部高浓度的时间。③PEI可以使肝癌细胞凝固坏死，同时破坏了肿瘤的侧支循环和肝门静脉血供。④TACE后癌灶实质性组织大量破坏，纤维间隔亦被破坏，这种变化有利于PEI时注入较大量的乙醇及其在肿瘤内弥散，充分发挥无水乙醇对肿瘤的破坏作用。⑤将PEI与TACE联合运用，药物不仅作用于包膜内、而且还作用于包膜外及侵犯血管的肿瘤细胞，延长药物作用时间，减少肝癌复发概率。由于乙醇弥散能力局限且分布不均，易被肿瘤组织内的纤维间隔阻挡，故需反复多次治疗。PEI常见的并发症有腹痛，颈面部灼热感及酒醉现象，多次注射，大量乙醇逸入肝实质可造成累积性肝硬化。1996年Ishii等报道了97例肝癌切除术后复发的病例，PEI联合TACE治疗后1、3、5年后的生存率分别为100%、73．2%、272%；而TACE治疗组分别为88．9%、30．2%、5．5%。2004年陈晓明等报道TACE联合PEI组肿瘤平均坏死程度（100±0）%、完全坏死率（100%），1、3、5、7年生存率分别为50．5%、58．6%、29．6%、16．5%；而单纯TACE组肿瘤平均坏死程度（91．5±7．1）%、完全坏死率（20%），1、3、5、7年生存率分别为68．5%、27．8%、7．2%、5．2%。统计学处理有显著性差异（P＜0．01）。2006年王庆良等报道：单纯TACE组的肿瘤总缩小率和肿瘤完全坏死率分别为46．8%和20、7%，联合治疗组分别为78．9%、49．2%（P＜0．05），联合治疗组的2年生存率高于单纯TACE组（P＜0．05）。2009年郭晓华等报道：“TACE联合经皮无水乙醇注射（PEI）在原发性肝癌治疗”，应用TACE单独治疗原发性肝癌64例，TACE与PEI联合治疗原发性肝癌21例。术后对比12个月、18个月、24个月生存期，评价TACE与PEI联合治疗的价值。结果：TACE＋PEI组肿瘤缩小有效率为85．71%，TACE组肿瘤缩小有效率68．75%。TACE＋PEI组1、2、3年生存率分别为97．2%、72．1%、39．6%。TACE组患者1、2、3年生存率分别为83．6%、34．3%、16．2%。结论：TACE联合PEI可以提高原发性肝癌的疗效。陈莉报道“探讨超声引导下经皮瘤内注射乙醇、肝动脉化疗栓塞联合乙醇局部综合介入疗法”对直径5～8cm肝癌患者的治疗疗效。经上述2种介入方法治疗的肝癌患者24例，其中分别以乙醇治疗16例、综合介入治疗8例，并与同期56例肝癌手术治疗患者的生存率和复发率进行比较。结果：①2种方法介入治疗及手术治疗患者1、3、5年累计生存率比较均以外科手术组最高（91．9%）；2种方法介入治疗患者1年生存率由高至低依次为乙醇组（86．4%）、综合治疗组（81．8%）；3年生存率由高至低依次为综合治疗组（52．3%）、乙醇组（48．5%）；5年生存率由高至低依次为乙醇组（25．8%）、综合治疗组（25．0%）；2组患者1、3、5年生存率比较差异均无统计学意义（P＞0．05）。②手术治疗组（8．9%）与综合治疗组局部复发率比较差异无统计学意义（P＞0．05），而显著低于乙醇治疗组（P＜0．05）。③两组介入治疗部位以外肝癌病灶复发率为62．5%～80．0%，组间比较差异无统计学意义（P＞0．05）。结论：乙醇和局部综合介入治疗可作为无法切除大肝癌的治疗选择。若肿瘤血供丰富首选局部介入综合疗法。术后严密监测、及时补充治疗是提高介入综合治疗疗效的关键。
（2）TACE联合肿瘤热消融（RFA）。
治疗在对肿瘤加热时，治疗瘤内及瘤周的血液循环可起到冷却作用，TACE可以减少肝癌组织的血供，减少或消除血流的冷却作用，增加肿瘤热消融的坏死体积。热效应可以增加肿瘤组织对化疗药物的摄取，延长药物在肿瘤组织的停留时间，增加肿瘤组织对药物的敏感性，也可增强机体的免疫力。某些化疗药物可以阻止肿瘤耐热现象的发生，增加微波抗肿瘤的效。2003年Kitamot等比较了单独RFA和联合TACE的初步效果，在21例患者的26个直径3．0cm肝癌瘤灶中，行RFA联合TACE治疗肿瘤消融区最大径及最小径分别为（39．9±4．4）mm和（32．3±5．2）mm；而单行RFA者肿瘤消融区最大径及最小径分别为（34．6±2．6）mm和（26．0±3．3）mm。2005年唐树尧等报道了TACE联合RFA治疗的1、2、3年生存率分别为100%、约为60%、约为40%：而单行TA-CE的1、2、3年生存率分别约为40%、15%、0%。两组之间统计学处理上有显著差异（P＜0．05）。
（3）TACE联合即RFA再联合PEI治疗。
大部分的原发性肝癌经TACE后不能完全坏死，TACE术后行RFA可使残留肿瘤组织进一步坏死，RFA可通过高温物理性杀伤肿瘤细胞，加强TACE术后的疗效。但对于RFA的相对禁区、体积较大、形态不规则的病灶，TACE联合RFA后仍有残留。PEI可用于RFA的相对禁区，RFA术后注入无水乙醇也可在消融残留区弥散分布，使肿瘤坏死更加彻底。2005年张福君等报道了TACE后2周后行RFA为对照组74例，TACE后2周行RFA再间隔20～30d后再行PEI为联合组76例的疗效对比。对照组的完全坏死率为75．8%，联合组的完全坏死率为89．5%，两组间差异有统计学意义（P＜0．05）。2009年陈俊卯等报道“肝动脉化学栓塞（TACE）联合经皮射频消融（RFA）和经皮无水乙醇注射（PEI）治疗原发性肝癌”，对原发性肝癌患者经TACE后疗效不满意的38例患者行联合RFA和PEI周期性治疗。结果肿瘤完全坏死29例，坏死率80．6%±5．1%，生存率6个月100%±0，9个月96．5%±2．2%，12个月82．7%±4．3%，18个月65．5%±3．4%，无严重并发症出现。TACE联合RFA、PEI序贯治疗肝癌可提高肿瘤完全坏死率并延长患者生存期，并发症少。
（4）中药成分与化疗药结合的综合性介入。
马莹等报道“芪多糖联合肝动脉栓塞化疗治疗原发性肝癌94例”，随机分为对照组和治疗组。对照组采用单纯肝动脉栓塞化疗，治疗组在肝动脉栓塞化疗的基础上联合注射用黄芪多糖，观察两组治疗后6个月、1年、2年的疗效及生存质量和生存率。结果治疗组1年、2年生存率显著优于对照组（P＜0．05）；治疗组在1年及2年时完全缓解和部分缓解总例数分别为22例（59．46%）和15例（65．22%），对照组完全缓解和部分缓解总例数分别为13例（41．94%）和5例（33．33%），两组差异显著（P＜0．05）；两组患者治疗后6个月、1年及2年的7项指标及生活质量评分比较均显示治疗组优于对照组（P＜0．05）。结论注射用黄芪多糖可显著提高原发性肝癌患者的单纯肝动脉栓塞化疗的效果，提高患者生活质量，延长生存时间，是治疗原发性肝癌的有效药物。胡建兵等报道“康莱特联合介入化疗栓塞治疗中晚期肝癌疗效观察”，分组比较单用介入化疗栓塞（对照组25例）与康莱特联合介入化疗栓塞（治疗组31例）对症状改善、血生化指标及近期疗效的差异。结果在临床症状改善、抑制瘤体生长、减轻介入化疗后不良反应方面，治疗组明显优于对照组。结论：康莱特联合介入化疗栓塞治疗中晚期肝癌能明显提高疗效，两组近期疗效瘤体缩小变化比较41．9%、24%，χ2＝8．77，P＜0．05；改善症状，降低介入化疗栓塞的不良反应。两组治疗前后临床症状改善比较：治疗组改善率为87．1%，对照组改善率为52%，χ2＝9．70，P＜0．01；两组治疗前后AFP变化，P＞0．05。李琦等报道96例华蟾素联合肝动脉介入化疗栓塞治疗肝癌的临床研究，肝癌住院患者随机分为两组：治疗组50例，采用华蟾素静脉滴注联合TACE；对照组46例，采用单纯TACE治疗。治疗后1周测定两组白细胞、肝功能变化；4周后分别测定生活质量、瘤体体积，并观察两组生存期。结果：治疗组在抑制肿瘤生长方面与对照组无差异，对生活质量的改善明显优于对照组（P＜0．05）；两组0．5年生存率无明显差别（P＞0．05），1～2年生存率治疗组明显高于对照组（P＜0．05）。治疗组治疗后外周血WBC、CD3＋、CD4＋、CD4/CD8、NK均高于对照组，而血清总胆红素（TBil）、血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）均低于对照组（P＜0．05）。结论：华蟾素能够提高TACE患者的疗效，改善免疫功能，并能降低不良反应。
（5）TACE联合氩氦刀冷冻。
主要通过细胞损伤和血管损伤两个机制产生肿瘤组织坏死效应。细胞损伤在冻融过程中即时产生，进一步产生血管损伤，造成微循环障碍，最终血液停滞引起延迟坏死。影响氩氦刀冷冻治疗靶组织损伤的因素诸多，包括靶组织损伤温度和冷冻速率、复温速率、重复冻-融次数等。白广德等报道“动脉栓塞化疗联合氩氦刀冷冻消融治疗62例中晚期原发性肝癌分析”，62例巨块型肝癌患者，随机分为对照组和治疗组。对照组：肝动脉栓塞化疗（TACE）30例；治疗组：TACE＋氩氦刀32例。观察两组治疗后完全坏死率、初次复发率、1年生存率、AFP转阴率及不良反应。对照组、治疗组完全坏死率分别为26．7%、65．6%，初次复发率为46．7%、12．5%，1年生存率为56．7%、84．4%，AFP转阴率为28．57%、59．1%，两组间完全坏死率、初次复发率、1年生存率、AFP转阴率的差异均有统计学意义。肝动脉栓塞化疗联合美国氩氦刀冷冻消融治疗中晚期原发性肝癌效果明显优于单纯肝动脉栓塞化疗治疗效果。
（6）TACE联合微波消融。
陆骊工等报道“微波消融联合TACE治疗原发性肝癌的临床研究”，将经病理、影像学诊断及AFP值证实的原发性肝癌符合筛选条件的患者共82例，按住院号数的单、双数随机分成2组：对照组（TACE组）40例，综合治疗组（TACE联合微波消融组）42例，对照组只给予TACE治疗；综合治疗组先行TACE后2～3周再给予联合微波消融治疗。结果TACE组治疗40例患者，1、2、3年生存率分别为70%、54%和20%，中位生存期1．72年；综合治疗组42例患者1、2、3年生存率分别为88%、76%和51%，中位生存期2．1年。综合治疗组的生存率及生存期均显著高于TACE组（P＜0．05）。肝癌的综合介入治疗可显著提高原发性肝癌的生存率，延长生存期。
肝癌综合介入治疗对不能手术治疗的中晚期肝癌是一项有效的治疗方法，治疗后对缓解病情、延长患者生存时间、改善生活质量等方面有其独特的优势。肝癌介入治疗的各种方法各有所长，应有机结合不同的治疗方法，发挥各种治疗方法的优势，避免其缺点，在机体耐受范围内最大程度地杀灭癌细胞，以进一步提高肝癌的治疗效果。综合介入治疗肝癌将是一个长期的方向，随着人们观念上的更新、科技的发展和治疗学上的革命，合理而有计划的综合序贯治疗模式终将取代传统的单一治疗模式。医学相关学科的发展促进了临床诊治手段的不断改进，特别是介入治疗领域的新进展，介入治疗的结合医学相信能使越来越多肝癌患者的长期高质量生存成为可能。
（五）肝动脉栓塞化疗预后多因素分析
介入治疗成为目前肝癌治疗的主要手段之一。肝动脉栓塞化疗（TACE）在各种介入疗法中起主导作用。本研究旨在探讨影响TACE预后的主要因素，以对患者的病情有一个科学的分析，对于制定个体化的治疗方案及判断预后有重要意义。贾群玲报道TACE治疗的PHC患者465例，对其中资料较完整的198例进行多因素分析。其中男156例，女42例，男女比例为3．7∶1，年龄16～82岁，初诊时均无手术指征。方法：采用Seldinger技术，经腹动脉穿刺，将导管选择性地插入肝固有动脉，注入造影剂观察血管解剖、肿瘤血管的类型、血管丰富程度及有无动静脉瘘，供养动脉情况，然后灌注化疗药物及注入栓塞剂，化疗栓塞。对198例患者随访24～84个月，生存期计算以患者首次接受TACE治疗的日期为起点，以天为计算单位，至统计日仍存活作为截尾值处理。以患者的生存期为因变量，以17项可能影响PHC患者TACE后生存时间的因素为自变量并赋值。采用SPSS10．0统计分析软件，先对各影响因素进行单因素分析，再用多因素Cox逐步回归分析，根据多因素回归模型的拟合结果分析影响预后的因素，Wald检验统计量，P＜0．05为差异有统计学意义。
单因素分析结果：将单变量引入Cox模型，与PHC患者TACE预后有关的变量有血清总胆红素、临床分期、碘油沉积情况、治疗次数等4项因素，见表4-4。表中B表示因变量回归系数的估计值，SE表示估计值的标准误，Wald表示估计值的Wald检验统计量。
表4-4 单因素Cox回归分析结果
1．多因素分析结果
将单因素分析具有统计学意义的4项指标引入Cox多因素回归模型，采用多因素逐步回归方法，控制各因素之间的相互影响，结果表明，血清总胆红素、碘油沉积情况是影响预后的主要因素，见表4-5。
表4-5 多因素Cox回归分析结果
显示，血清总胆红素、碘油沉积情况是影响PHC患者TACE预后的主要因素。血清总胆红素是反映肝功能的指标，能比较准确地反映肝细胞受损情况。本组资料的逐步回归结果显示，血清总胆红素与PHC患者TACE治疗的预后有关。李彩霞等研究表明，患者的年龄、肝功能Child分级、肝门静脉癌栓形成与否、肝癌的大体病理类型是肝细胞肝癌TACE综合治疗预后的危险因素，治疗方式是影响预后的保护性因素。张家文等研究表明瘤肝比、肝门静脉癌栓、治疗次数、甲胎蛋白（AFP）术前升高者术后变化是影响预后的主要因素。李海平等通过对197例中晚期PHC进行Cox回归分析显示，对治疗有效率有意义的影响因素为治疗方法、肿块类型、肿瘤血供、肝功能、肝门静脉癌栓、碘化油沉积情况，对预后有意义的影响因素为肝功能、肝门静脉癌栓、治疗次数、碘化油沉积、治疗间隔期。肝功能差及肝门静脉癌栓是预后的危险因素，碘化油沉积、治疗次数、治疗间隔期是预后的保护性因素。Yamaoto等研究表明肝门静脉癌栓、肿瘤大小及类型、碘化油沉积、肝功能等对预后有影响。林贵等采用多因素分析结果显示，肿瘤类型、门脉癌栓、治疗方法和肝功能等是影响原发性肝癌TACE治疗预后的主要因素。从以上结果看，影响PHC患者TACE预后的因素很多，比较一致的有肝门静脉癌栓、肝功能、碘化油沉积情况。李凌等应用Cox回归模型分析结果是肝外转移、血清胆红素和谷氨酰转肽酶与肝癌患者的生存时间明显相关。贾雨辰等研究认为，血清胆红素＞51mmol/L者预后不良，均与本研究结果一致。碘油沉积情况是预后的保护性因素，这与多数学者的研究结果一致。有研究证明，原发性肝癌TACE治疗后碘化油主要沉积于动脉期明显强化的区域，碘化油充盈愈完全，生存率愈高。因为肝癌栓塞化疗的效果取决于肿瘤内碘油的分布范围、聚集量和滞留时间，分布范围越广，滞留时间越长，肿瘤坏死范围越大，治疗效果越好，其中碘油沉积充满肿瘤组织者生存率最高。提示我们在临床工作中，应尽量使肝癌患者的肿瘤组织内充满碘油，同时也应注意保护肝功能。在单因素分析中，临床分期和治疗次数与患者的生存时间相关，但多因素逐步回归显示，这两项因素不是影响预后的独立因素。本组单因素和多因素分析结果均显示，血清AFP、肝功能分级、肝门静脉癌栓不是影响PHC患者预后的重要因素，与部分学者的研究结果不尽相同，可能是样本量不大或者各因素之间相互影响较大所致，有待大宗病例进一步研究证实。在PHC患者的TACE治疗中，影响预后的因素是多方面的，血清总胆红素和碘油沉积情况可作为选择病例及判别预后的主要指标，对于高胆红素血症患者，选择TACE治疗时应慎重，应全面了解肝功能及患者的一般情况，遵循个体化的治疗原则，有望获得较好的疗效。判断肝癌治疗效果的一个重要指标就是生存期，但是有很多因素可以影响其预后：①肿瘤的大小、数目和病理类型。肿瘤越大，占肝面积越大，疗效越差。结节型肝癌疗效最佳，巨块型次之，弥漫型最差。②肝癌的双重供血和侧支供血。当中晚期肝癌肝动脉栓塞后，一方面由于门脉血供增加，特别是肿瘤周边部位由门脉获得血供而得以继续生长；另一方面由于肝动脉侧支循环开放。因此，门脉对肝癌的部分供血及动脉闭塞后广泛侧支循环形成是影响肝癌介入治疗疗效的重要因素。为使肿瘤完全坏死，重复治疗是有必要的。③肿瘤的栓塞程度。介入治疗中应尽可能做到肿瘤血管超选择和病灶碘油的完全充填，有资料显示碘油充填＞50%即可获得满意的临床效果。经济条件较好的患者应尽量选择使用超微导管，碘油沉积越充分，存留时间越长患者的生存期一般越长的生存率，延长生存期。
2．多因素可以影响其预后
（1）肿瘤的大小、数目和病理类型。肿瘤越大，占肝面积越大，疗效越差。结节型肝癌疗效最佳，巨块型次之，弥漫型最差。
（2）肝癌的双重供血和侧支供血。当中晚期肝癌肝动脉栓塞后，一方面由于门脉血供增加，特别是肿瘤周边部位由门脉获得血供而得以继续生长；另一方面由于肝动脉侧支循环开放。因此，门脉对肝癌的部分供血及动脉闭塞后广泛侧支循环形成是影响肝癌介入治疗疗效的重要因素。为使肿瘤完全坏死，重复治疗是有必要的。
（3）肿瘤的栓塞程度。介入治疗中应尽可能做到肿瘤血管超选择和病灶碘油的完全充填，有资料显示碘油充填＞50%即可获得满意的临床效果。经济条件较好的患者应尽量选择使用超微导管，使碘油充分沉积肿瘤，延长存留时间，延长生存期。
介入后的并发症的防治非常重要。学者报道55例各种介入治疗，其中并发症出现明显恶心、呕吐等消化道反应43例/次，上腹疼痛35例/次，发热37例/次，腹股沟穿刺点渗血或血肿4例，消化道出血2例。
研究表明，患者的年龄、肝功能Child分级、肝门静脉癌栓形成与否、肝癌的大体病理类型是肝细胞肝癌TACE综合治疗预后的危险因素，治疗方式是影响预后的保护性因素。研究表明瘤肝比、肝门静脉癌栓、治疗次数、甲胎蛋白（AFP）术前升高者术后变化是影响预后的主要因素。通过对197例中晚期PHC进行Cox回归分析显示，对治疗有效率有意义的影响因素为治疗方法、肿块类型、肿瘤血供、肝功能、肝门静脉癌栓、碘化油沉积情况，对预后有意义的影响因素为肝功能、肝门静脉癌栓、治疗次数、碘化油沉积、治疗间隔期。肝功能差及肝门静脉癌栓是预后的危险因素，碘化油沉积、治疗次数、治疗间隔期是预后的保护性因素。Yamaoto等研究表明肝门静脉癌栓、肿瘤大小及类型、碘化油沉积、肝功能等对预后有影响。林贵等采用多因素分析结果显示，肿瘤类型、门脉癌栓、治疗方法和肝功能等是影响原发性肝癌TACE治疗预后的主要因素。从以上结果看，影响PHC患者TACE预后的因素很多，比较一致的有肝门静脉癌栓、肝功能、碘化油沉积情况。本组资料显示，血清总胆红素、碘油沉积情况是影响PHC患者TACE预后的主要因素。血清总胆红素是反映肝功能的指标，能比较准确地反映肝细胞受损情况。本组资料的逐步回归结果显示，血清总胆红素与PHC患者TACE治疗的预后有关。应用Cox回归模型分析结果是肝外转移、血清胆红素和谷氨酰转肽酶与肝癌患者的生存时间明显相关。贾雨辰等研究认为，血清胆红素＞51mmol/L者预后不良，均与本研究结果一致。碘油沉积情况是预后的保护性因素，这与多数学者的研究结果一致。有研究证明，原发性肝癌TACE治疗后碘化油主要沉积于动脉期明显强化的区域，碘化充盈愈完全，生存率愈高。因为肝癌栓塞化疗的效果取决于肿瘤内碘油的分布范围、聚集量和滞留时间，分布范围越广，滞留时间越长，肿瘤坏死范围越大，治疗效果越好，其中碘油沉积充满肿瘤组织者生存率最高。提示我们在临床工作中，应尽量使肝癌患者的肿瘤组织内充满碘油。但巨大的肝癌患者肿瘤组织内充满碘油，同时也影响肝功能，造成肝衰竭使生存率下降。尽管部分患者早期肝功能生化指标有所升高但程度较轻。所以，只要通过适当的合理筛选，认真掌控个体化、小剂量的用药方案，技术操作得当，避免化疗栓塞等治疗引起的肝损害，动脉灌注化疗仍是肝癌伴肝功能不全患者可以选择的有效治疗方法。冯爱东报道过，合理改变体位和卧床时间对肝动脉灌注化疗术后康复的影响，目的探讨肝动脉灌注化疗术后合理改变体位和卧床时间对康复的影响。方法随机将100例肝癌患者分为干预组和常规组，肝动脉灌注化疗术后，在常规护理下分别采取术后8～12h护理干预和术侧下肢制动24h，并对术后各项康复指标进行监测和对照。结果护理干预下术后8～12h下床活动对肝动脉灌注化疗术后患者在疼痛、排尿困难、睡眠、舒适度等方面有明显的作用（P＜0．05）。结论护理干预下，术后8～12h下床活动，能全面提高肝动脉灌注化疗术后患者的康复质量。
肝癌肝动脉栓塞化疗的预后受多因素影响，了解影响预后的多因素，充分分析化疗药剂量、血清总胆红素、碘油沉积情况、门静脉癌栓、肿瘤大小、数目和病理类型、肝功能、伴随疾病，作为选择病例、选择设计方案的主要指标，应全面了解患者的个体情况，遵循个体化的治疗原则，争取获得更好的疗效。