肝癌的化学治疗和靶向治疗
化学药物抗癌治疗在历经了半个世纪的发展之后，已经有了很大进步。皮肤癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、Burkitt淋巴瘤、霍奇金病、急性淋巴细胞性白血病、睾丸肿瘤及肾母细胞瘤等几种恶性肿瘤已经可以用化疗治愈。更多的肿瘤经化疗后患者的生存期可被明显延长。遗憾的是多数实体瘤化疗的效果不佳。肝癌作为实体肿瘤被称为“癌中之王”对化疗药物敏感性差，化疗效果很不理想。但是我国肝癌患者多在乙型肝炎肝硬化基础上发生，加之发现较晚，手术切除的机会较少，对放射治疗亦多不敏感。故多数病例仍有赖于化疗等药物疗法。近年随着新药物不断问世、新技术新方法不断产生，肝癌化疗作为手术后或介入治疗后的辅助化疗效果得到认可。化疗在肝癌综合治疗中的地位亦越来越得到重视。
（一）肝癌化疗的方法
肝脏具有肝动脉与肝门静脉系统的双重血液供应，每分钟血流量达1500mL，其中肝动脉血供约占25%，门静脉占75%。但是研究证明肝癌组织血供主要来源于肝动脉约占90%。为提高肝癌的化疗效果医务工作者进行了多种研究，目前在临床实践中应用较多，并取得显著进展的是给药的方法与途径。
1．传统的化疗方法及其疗效
传统的化疗方法是单一的药物的全身化疗，包括静脉、肌内注射与口服等。现已证明除少数如ADM、PDD、FT207等外对肝癌大多无效。Falkson曾列举下列药物常规应用于肝癌无效。其中属于烷化剂的有：环磷酰胺（CTX）、卡莫司汀（卡氮芥，BCNU）、洛莫司汀（环已亚硝脲，CCNU）及司莫司汀（甲环亚硝脲，Me-CCNU）；属于抗代谢类的药物有：氟尿嘧啶、巯嘌呤（6-MP）、阿糖胞苷（Ara-C）及双氯甲氨蝶呤（DCMTX）；属于抗生素抗癌药的有：MMC、放线菌素D（ACTD）及色霉素；属于生物碱的有：VCR、长春碱（VLB）及SPG827（一种鬼臼衍生物）；以及属于其他类的如丙卡巴肼（甲基苄肼，PCZ）等。也有报道常规应用氟尿嘧啶、TSPA、MMC、喜树碱（CPT）及三尖杉碱（HRT）等治疗肝癌无效。其他常用于治疗肝癌的化疗药物尚有TSPA、长春新碱（VCR）、羟喜树碱（HPT）等。由此可见全身化疗是治疗肝癌最传统的方法，但由于肝癌对化疗不敏感，全身化疗对晚期肝癌很少有效，且毒副作用较大。因此，单一药物化疗目前应用较少。
2．肝癌的联合化疗
常用的化疗方案主要有以下几种。
①DDP＋多柔比星（ADM）＋氟尿嘧啶＋干扰素-α（IFN-α）方案。DDP20mg/m2，静脉注射，第1～4天；ADM40mg/m2，静脉注射，第1天；氟尿嘧啶400mg/m2，静脉注射，第1～4天；IFN-α5mU/m2，皮下注射，第1～4天。杨秉辉教授总结治疗149例不能切除肝癌，客观缓解率16．8%，对于无肝硬化、胆红素在0．6mg/dl以下的患者，客观缓解率达50%。
②足叶乙苷（VP-16）＋表柔比星方案。VP-16120mg/m2，口服，第1、3、5天；表柔比星40mg/m2，静脉注射，第1天。28d为1个周期，治疗36例肝癌，完全缓解率3%，部分缓解率36%，稳定31%。
③ADM-f-DDP方案。ADM60mg/m2，静脉灌注30min，第1天；DDP60mg/m2，静脉灌注1h，第1天。28d为1个周期，客观缓解率为18．9%，稳定16．2%。
④FOLFOX-4（即“奥沙利铂＋氟尿嘧啶＋亚叶酸钙”）方案。在中国工程院院士孙燕的指导下，由中国临床肿瘤学会（CSCO）秘书长秦叔逵领衔，从2006年开始立项进行一开放性、多中心、随机对照的“亚太晚期肝癌患者接受FOLFOX方案对比多柔比星系统化疗Ⅲ期临床研究（EACH）”。历时4年的研究中，共入组371例局部晚期或转移性肝癌患者，随机接受FOLFOX-4方案或多柔比星药物治疗。数据分析显示，前者所有主要及次要指标都得到了阳性结果。FOLFOX组与多柔比星组对比，自用药首日起至死亡（或末次随访）的时间分别为6．5个月和4．9个月，客观缓解率为8．7%和2．8%，具有显著差异。同时，FOLFOX组除发生轻微的手足麻木外，其他不良反应与多柔比星组无太大差异。研究中，人组病例约50%都是经手术、介入等局部治疗失败者。其意义在于，对于不能接受局部手术或介入的患者，FOLFOX可作为一线用药方案；对于局部施治不成功的，FOLFOX可作为二线选择。这一临床成果在最近召开的第46届美国临床肿瘤学会年会（ASCO-2010）上做了专题报告，受到了与会各国同行的重视，被评价为“改写了肝癌药物的治疗历史”。
3．肝动脉插管化疗
化学抗癌药物的疗效与肿瘤所在部位药物的有效血药浓度及有效血药浓度的药物与肿瘤接触的时间呈正相关。经肝动脉插管灌注化疗由于显著提高了肿瘤部位的有效血浓度，因而显著提高了对肝癌的疗效。治疗肝癌的常用插管化疗方法如下。
①开腹手术留置肝动脉导管灌注化疗。
经开腹手术探查证实肝癌已无法切除的病例，可经胃网膜右动脉插入聚乙烯塑料导管或硅胶管至肝动脉左或右侧分支，若肿瘤弥漫于全肝者亦可插至肝固有动脉处。可以通过注射亚甲蓝（美蓝）观察肝脏染色之情况而判定插管位置的准确性。导管的另一端置于体外，如注意养护一般可以使用3～6个月。近年亦有用小型灌注泵，术时埋藏于腹壁皮下，与导管的一端相连，经皮穿刺，将化疗药物注入泵中的方法，对减少污染机会等有利。经肝动脉导管灌注化疗，对肝癌有较好的疗效。甚至一些经静脉注射无效的药物亦能显效。如有人用氟尿嘧啶0．3mg/kg连续肝动脉灌注1周以上，13例肝癌9例肿瘤明显缩小，中位生存期11个月。作者等亦曾报道经肝动脉导管灌注氟尿嘧啶治疗10例肝癌，结果1例完全缓解长达49个月，2例部分缓解，中位生存期10个月。最近见有报道称每周4次经肝动脉导管灌注DDP80mg/m2治疗28例肝癌，甲胎蛋白下降超过50%的占27．3%、4例（15．4%）缓解在3个月以上。作者等曾用DDP经肝动脉导管灌注治疗肝癌22例，1例完全缓解长达22个月，6例部分缓解，中位缓解期6．5个月，两者合计有效率11%，较上述报道的结果更好。ADM对肝癌的疗效较好，经肝动脉导管灌注更佳，曾有一个报道称有效率可达75%。若经肝动脉导管灌注联合化疗则可望有更好的疗效。Dmar报道经肝动脉导管灌注FURD与MMC，6例不伴肝硬化的肝癌平均生存27个月。目前肝动脉灌注一般每次多柔比星40～60mg，表柔比星60～80mg，氟尿嘧啶750～1000mg，顺铂60～80mg/卡铂100～300mg，丝裂霉素10～20mg。根据患者情况适当调整剂量和减少用药。
为了进一步提高肝动脉插管灌注化疗的疗效，通常的做法是在插入部位的近心端将肝动脉与导管一道结扎，以阻断肝动脉血流，使肝癌组织缺血坏死，更能增加灌注化疗的效果。
由于影像诊断技术的进步，经剖腹探查方证实不能切除的情况已经很少。加以Seldinger经皮穿刺插管的方法的推行，目前经剖腹手术留置肝动脉导管的灌注化疗方法已经较少应用。
②经皮穿刺经股动脉插管的肝动脉化疗。
由于上述经胃网膜右动脉插管需开腹进行，使一些不适于剖腹手术的患者失去了此项治疗的机会。20世纪70年代后期发展了按Seldinger方法经皮穿刺股动脉，在X线透视下插入导管至肝固有动脉以上进行肝动脉灌注化疗的方法，使肝动脉灌注化疗有了更广的适应证。由于导管不能留置，故皆采用大剂量化疗药物灌注、注射后即将导管拔出，故称“一次”灌注化疗。为了弥补不能持续灌注的缺点，多主张在间隔4～6周后重复施行。此项治疗曾在日本广泛应用，并取得较好的效果。如有报道用MMC10～30mg或ADM40～100mg或氟尿嘧啶500mg＋Ara-C100mg“一次”灌注化疗治疗已不能切除的肝癌100例，33例治后生存期超过6个月，13例超过1年，最长的达35个月，平均生存期5．5个月，中位生存期3．7个月。而对照组只2．6个月与1．5个月。Okuda曾指出：“用MMC的一次灌注化疗能显著改善Ⅱ期和Ⅲ期肝癌患者的预后。”
近年来由于肝动脉栓塞化疗的推广，单纯灌注化疗已较少应用。但在门脉主干癌栓等不适于栓塞化疗者则仍可考虑应用。
4．肝动脉与肝门静脉双插管灌注化疗
由于肝癌接受肝动脉与肝门静脉双重血供。而且肝门静脉主要供应癌结节的周边部分。据病理学研究，该部位肿瘤生长往往十分活跃，故经肝门静脉灌注化疗药物亦十分必要。因此有肝动脉与肝门静脉双插管灌注化疗的做法。方法是在开腹时经胃网膜右动脉及胃网膜右静脉到肝动脉与肝门静脉的左或右分支同时插入两根导管，两导管的另一端则置于体外，以便灌注化疗药物之用。亦有采用在剖腹做肝动脉插管时先经结肠系膜的肝门静脉分支插管至肝门静脉的左支或右支做灌注化疗。然后再将该管拔除，留置肝动脉导管供持续灌注化疗的方法。也有在肝动脉灌注化疗药物的同时，在超声引导下直接穿刺肝门静脉支注射化疗药物。
不论采取何种方法，经肝动脉与肝门静脉双重灌注化疗的疗效较单纯经肝动脉灌注好。曾有报道17例肝细胞癌及1例肝巨噬细胞肉瘤经肝动脉，肝门静脉双重灌注氟尿嘧啶、CTX、TSPA及VCR等药物后，16例（83．3%）肿瘤缩小，中位生存期10个月又14d，6例生存1年以上，1例已生存6年3个月，肝占位性病变消失，第2次手术探查时见原肿瘤部位已全为瘢痕组织替代。梁安民等报道肝固有动脉结扎合并肝动脉及肝门静脉双插管治疗无法切除的肝癌30例，有效率83．3%，1、2、3年生存率分别为56．7%、30．0%及16．7%。效果令人鼓舞。
5．肝动脉栓塞化疗
栓塞化疗是20世纪80年代初发展起来的一种肿瘤姑息疗法。用Seldinger方法经皮穿刺股动脉，插管至肝固有动脉，注射栓塞剂和化疗药物，称为肝动脉栓塞化疗（TACE）。TACE对肝癌有很好的疗效，甚至被认为是非手术疗法中的首选方案。
TACE常用的栓塞剂有吸收性明胶海绵碎片、碘化油等，前者能栓塞3～5mm的小血管，造成肿瘤缺血坏死的效果。但吸收性明胶海绵可能被吸收，侧支循环亦可能产生。故有人以不锈钢小弹簧代之。吸收固不可能，但侧支循环仍难避免。碘化油能栓塞0．05mm的微血管，甚至能充斥细胞间的血窦中。由于肝癌组织中排泄机制不健全，碘化油能长期在其中滞留，从而较为持久地发挥阻断血流的作用。TACE所用的化疗药物与肝动脉“一次”灌注化疗相同，但常将数种化疗药物联合应用。并常将其中的一种或数种与碘化油混合后注入。则碘化油在肝癌组织中滞留时，药物可从中缓释而出，发挥较为持久的抗肿瘤作用。因此，栓塞化疗的效果较好。若能每4～6周重复1次，效果更佳。
国内外学者对TACE的疗效皆予以肯定的评价。较大系列的报道如：Kanematsu总结5年使用ADM合并碘化油做TACE治疗200例肝癌的经验，3年生存率17．6%，51例在TACE治疗后，由于肝癌明显缩小而被切除。Bronowicki报道127例肝癌TACE治疗后4年生存率27%。梁力健报道105例大肝癌用ADM、氟尿嘧啶及碘化油做TACE治疗，1～3年生存率为27．5%、14．7%及12．2%。韩铭锡报道用表面活性剂司磬80制成油包水型碘油MMC乳剂作TACE治疗肝癌，41例在注射碘油MMC乳剂后再加吸收性明胶海绵栓塞，结果1年生存率78．0%、2年生存率43．5%。疗效颇为可观。甚至有的学者认为TACE的效果几乎与手术切除相等。
当然，TACE并不能根治肝癌，TACE治疗后肝癌结节的周边部分及包膜上往往都仍残存活的癌细胞。所以TACE仍被称为姑息治疗，TACE后如肿瘤已明显缩小，具备手术切除条件时应及时做手术切除。近年国内外皆报道关于肝癌的“二步切除”，即经非手术疗法治疗，使一些体积颇大的肝癌缩小后获得切除的疗法。此处所指非手术疗法主要即为TACE。急性上消化道出血是TACE术后最严重的并发症，术中的预防及术后的处置尤其重要，要严格掌握手术适应证，术中严格超选，避免栓塞剂反流，控制栓塞剂量，有效降低出血的发生。
TACE是一种特殊形式的化疗。栓塞剂在其中固然起了重要的作用。但化疗药物的作用亦不能低估。Kasugai曾比较PDD的TACE与MMC的TACE，其病例及所用栓塞剂等条件相似，但2年生存率用PDD的为45%而用MMC的只有5%。
肝癌术后辅助治疗：肝癌术后复发按时间可分近期复发和远期复发。肝细胞癌切除后复发高峰常在2年内，究其原因：①肝癌侵袭能力强，在术前癌细胞可能已经侵入血管，尤其是肝门静脉或肝窦，沿血液循环播散，术后发生转移。②手术操作对瘤体的挤压也可造成癌细胞脱落播散入血；肝癌可有同时或异时性多中心发生，手术时极可能存在微小癌灶残留，这些病灶体积较小，难以发现。③肝癌绝大部分在肝硬化基础上发生，肝硬化患者免疫功能低下，单靠机体自身常难杀灭残留在体内的微小癌灶和癌细胞，尤其是术后免疫抑制加重，各种生肝因子分泌明显增多，导致微小残癌生长迅速。肝脏区域辅助化疗可针对肝癌转移复发的靶器官进行治疗，因为转移复发最常见部位是肝，其次为肺，经肝动脉区域化疗可使高浓度的化疗药物首先集中作用于肝脏，然后作用于肺。本组资料显示肝癌根治切除术后，经皮下肝动脉化疗泵行区域辅助化疗后，试验组1、3、5、7年累积复发率明显低于对照组（P＜0．01），而生存率显著高于对照组，且试验组的中位转移复发时间为36．4个月，显著长于对照组中位转移复发时间22．9个月。肝癌根治性切除术后辅以肝动脉栓塞化疗是有效防治转移复发的方法之一。至于化疗时间，一般认为待术后4～6周免疫功能已基本恢复，而残癌和癌前病变仍处于快速增殖阶段时开始治疗最为有利。由于肝癌根治术后转移复发的高峰时间多在术后3年之内，尤其是术后第1年，因此，术后第1年定期行区域化疗栓塞不仅可起预防作用，既能早期发现转移复发又能推迟复发时间、降低复发率，而且可及时发现转移复发并给予有效的治疗。
总之，肝癌术后复发是肝癌生物学的表现，而术后定期经肝动脉泵化疗安全、有效，且方法简单、方便，能够明显降低肝癌术后复发率和延长患者的生存期。
6．导向化疗治疗肝癌的研究
普通的经静脉化疗方法的明显不足是药物不良反应大，不仅对肿瘤细胞有杀伤作用，而且对于增生活跃的正常细胞也有较强的杀伤作用。肝动脉灌注化疗提高肿瘤区域的药物浓度减少对正常组织的不良反应。随着细胞生物学的发展，近10余年国内外许多学者都致力于导向治疗的研究。其基本原理是以亲肿瘤的物质为载体，将具有杀伤作用的物质为“弹头”，将两者耦合在一起。利用载体的亲肿瘤性将“弹头”载人肿瘤中起杀伤肿瘤细胞的作用。导向治疗的研究初期，肝癌便是主要研究对象之一。不过由于化疗药物与某些常用载体耦合不易和为示踪研究的方便起见，目前所应用的“弹头”多为放射性核素。但亦有用化疗药物为“弹头”的报道，Galum用ADM与AFP抗体交联能抑制裸鼠皮下移植肝癌的生长。Tsukada以ADM与AFP抗体联结物治疗10例肝癌患者，看到AFP的下降。杨克政等以氟尿嘧啶、MMC、PDD等与AFP抗体联合治疗21例肝癌，肿瘤缩小者28．5%，AFP下降者52．3%，1年生存率19%，中位生存期5．7个月。
导向化疗目前看来疗效尚不能令人满意，但无疑是一个有发展前景的疗法。
（二）关于提高肝癌化疗效果的其他研究
肝癌化疗的效果取决于药物本身和投药的方法，已如上述。由于从总体上来说，肝癌化疗的疗效并不理想。所以各国学者一直都试图从各个方面来提高化疗的效果。
1．抗癌药物敏感试验
受抗生素敏感试验的启发，多年来人们一直希望找到一个简便实用的抗癌药敏感试验方法。筛选出个体化的敏感药物供临床治疗之用。曾见于报道的如亚甲蓝（美蓝）法、肾包膜下移植法等，但实用价值小。
利用MTT法检测肝癌化疗药物的敏感性：一组实验敏感率为奥沙利铂（OXA）92．5%，丝裂霉素（MMC）88．88%，顺铂（DDP）81．48%，吉西他滨（GEM）66．66%，表柔比星（EADM）62．96%，氟尿嘧啶（5-FU）51．85%，羟喜树碱（HCPT）40．74%。MTT法是一种简便、快捷的肿瘤细胞体外药敏试验方法，为肝癌临床个体化治疗提供了实验依据。体外敏感试验显示肿瘤对药物敏感性个体差异大。但是体外敏感试验与按其试验结果实际治疗效果的相关性研究目前报道甚少，其实际应用价值尚待商讨。
2．利用血管收缩药增效
由于肿瘤组织内新生血管对血管收缩药的反应比正常血管小，所以给予血管收缩药将可使肿瘤组织的血供增加。与化疗药物合用则可使抗癌药物较多地集中于肿瘤组织而提高化疗药物的疗效。
有报道如用血管紧张素Ⅱ经肝动脉注射可使肝癌组织中血流提高3．3倍。用血管紧张素Ⅱ2．5～20μg在灌注前推入，2s后经肝动脉导管灌注MMC或ADM，生存期可较对照组延长1倍。其他如肾上腺素、麻黄碱等皆有类似的作用。
3．对多药耐药性的逆转
多药耐药性（MDR）是指恶性肿瘤细胞在接触一种抗癌药后产生了对其他在结构及作用机制方面不同的抗癌药的耐药性，是肿瘤细胞对化学药物攻击的重要防御机制。产生多药耐药的原因目前尚不十分清楚，可能是多因素的结果，包括P糖蛋白的外排泵药机制，谷胱甘肽及谷胱甘肽S转移酶（GST）的戒毒机制，托普异构酶的多药耐药机制，蛋白激酶c介导的耐药机制，凋亡与多药耐药机制等。
耐药逆转即通过某种方法阻止肿瘤的多药耐药现象。近年在克服MDR方面有许多研究。试验中有效的主要的抗MDR药物有维拉帕米（异搏定）、三氟拉嗪、单克隆抗体、三苯氧胺、环孢素A等。但是这些药物的临床应用试验结果均未见到良好的效果。分析其原因可能是：缺乏统一的耐药标准是耐药与临床相关性不够规范，逆转剂毒性作用大，临床用药剂量不够，逆转剂作用靶点单一，而耐药形成是多靶点多机制等。总之，多药耐药逆转的临床应用目前尚不成熟，仍处于研究阶段。
4．基因治疗对化疗的增效作用
基因治疗是将克隆的正常基因序列导入有该基因缺陷的患者体内，以纠正基因缺陷进行的治疗。肝癌的基因治疗目前尚在实验阶段。多数的研究是将抗肿瘤的生物因子如IL-2、TNF等的基因导入肿瘤细胞或抗肿瘤细胞中来抑制肿瘤的生长。为了提高肝癌化疗的疗效，有研究在患者骨髓细胞中导入抗癌药抗性基因如多药耐药基因（MDR）、二氢叶酸还原酶基因（DHFR）、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶基因（HPRT）等，以提高骨髓细胞对化疗药物的耐受性，而在肝癌细胞中导入药物敏感基因，则化疗效果可望提高。
（三）肝癌化疗的适应证、禁忌证与不良反应的防治
每一种治疗都有其特定的适应证和禁忌证。化疗由于有较多的不良反应，肝癌患者又多合并肝硬化，对化疗的耐受性较差。所以对肝癌患者进行化疗时应严格指征和积极防治其毒副反应的发生。
1．肝癌化疗的适应证
考虑肝癌化疗适应证的基点应该是认识到肝癌并不能因化疗而获根治。但积极而谨慎的化疗确能使部分病例病情缓解，甚至重新获得手术切除机会而带来生存期的明显延长。
肝癌化疗的适应证是：已证实不能手术切除的肝癌若无禁忌证应首先考虑肝动脉灌注化疗。若在开腹手术时可经胃网膜右动脉留置导管，日后灌注化疗用。若无严重肝硬化，肝癌占全肝70%以下并肾功能良好的患者最好加做肝动脉结扎。若在术前已确定不能切除，则可采用Seldinger方法经股动脉插管灌注化疗，如患者门脉主干无癌栓，肝功能尚好则最好合并做栓塞治疗，即做TACE。
对能手术切除的患者，术前做化疗的价值不能肯定。若为姑息性切除，术后应做化疗，有报道术后化疗使姑息性切除后肝癌患者的生存期延长。近年亦有对根治术后的肝癌患者做肝动脉灌注化疗的研究，可降低复发率。
肝癌肺转移的患者如无禁忌证，可经静脉或插管至肺动脉或支气管动脉灌注化疗。
肝癌引起癌性胸腔积液、腹水的患者，可向胸、腹腔注射化疗药物做局部化疗。
2．肝癌化疗的禁忌证
肝癌化疗的禁忌证与一般肿瘤相同。原则上病期过晚，患者已经丧失自由活动的能力，呈恶病质者不适于化疗；有明显的消化道症状者如恶心、呕吐及食欲明显缺失者不适于化疗；有发热、感染、出血、营养不良等并发症者不适于化疗；有严重的心肺功能障碍者不适于化疗。骨髓造血功能障碍及严重的肝肾功能障碍者则视为化疗的绝对禁忌证。
肝癌患者多伴有肝硬化、脾功能亢进。有些食欲缺乏、轻微腹水、丙氨酸转氨酶轻度增高、血球蛋白倒置、白细胞计数偏低等难以耐受全身化疗，只能考虑经肝动脉导管灌注化疗。有明显黄疸、腹水、丙氨酸转氨酶明显增高、血球蛋白严重倒置、并发消化道出血、癌结节破裂出血或肝性脑病等则不宜化疗。
3．肝癌化疗毒副作用的防治
预防化疗不良反应的根本在于严格化疗的指征。对适于化疗的患者亦应个体化地根据病人的病情、病期、体型、体质、肝肾功能与骨髓功能的情况来考虑药品的选择与用药的剂量及投药的方法。用药的剂量最好按体表面积计算，但现有折算标准未必都适合我国患者。投药方法，最好选用局部给药如肝动脉插管给药等，以减少不良反应的发生。
在化疗的同时给予充分的支持治疗，如静脉营养支持、酌情输血或输白蛋白。注意病室整洁，严格无菌操作以减少并发症感染机会。给予中药调养和给予精神上的鼓励与安慰可以减轻化疗的毒副作用，使化疗顺利完成。(https://www.daowen.com)
消化道反应是化疗最常见的不良反应。肝癌患者由于多伴有肝硬化，此类反应发生率甚高。消化道反应的主要表现为恶心、呕吐、食欲缺乏等。轻微可以给予安慰，并继续治疗。严重的则需停药并予相应的处理。甲氧氯普胺（胃复安）与多潘立酮（吗丁啉）有较好的止吐作用，可视病情的轻重给予口服或注射。近年推出一种呕吐中枢5-HT3受体拮抗药能十分有效的抑制呕吐的发生，可在化疗前15min经静脉注射，如格拉斯琼8mg，以后视需要每6～8小时重复。
造血功能抑制是常令化疗无法继续进行的毒副作用之一。故在化疗期间应经常复查血常规，发现白细胞计数有显著下降时应减量或停药，并相应应用升白细胞药物。肝癌患者多伴有肝硬化、脾功能亢进。外周血常规常不能正确反映骨髓造血功能的情况，必要时做骨髓象检查。
ADM、MMC等药静脉注射时务须小心，勿使外溢。如若少量逸至皮下可注射生理盐水于局部使之稀释，并予冷敷，以防局部组织坏死。
若使用ADM则尚需要注意其心脏毒性，应做心电图随访检查，如有异常发现应即减量或停药，并做相应处理。如使用DDP则需要定期做肾功能检查。并嘱患者多饮水，必要时予以大量输液与使用利尿药。若使用喜树碱则需注意血尿，若使用氟尿嘧啶需注意腹泻等。应仔细观察，及时停药，对症处理，化疗的不良反应可以预防和减轻，一般不会产生严重的并发症。
（四）化疗在肝癌综合治疗中的地位
现代肿瘤学将肿瘤看成是一个全身性疾病，加以目前所采用的各种治疗方法，尚无一种有绝对的把握能将肝癌治愈，所以肝癌的治疗需要采用各种行之有效的方法结合起来进行综合治疗。
就化疗而言，从细胞增殖动力学的角度来看，化疗亦应在手术或放疗之后，当瘤细胞数明显减少，细胞增殖比率（GF）提高时，方才敏感。而化疗对肿瘤细胞的杀伤循Ⅰ级动力学原则，即一定量的化疗药物只能杀伤一定百分率的瘤细胞。所以并不可能指望用化疗杀死一个肿瘤细胞。也就是说化疗亦需有其他治疗的配合才能取得满意的疗效。
在肝癌的治疗中化疗常与下列各种治疗合用。
1．化疗与手术治疗的联合应用
肿瘤的术前化疗，有人称之为“保驾化疗”，但肝癌的保驾化疗则少研究。对可以手术切除的肝癌术前做TACE，已证明并无优点。但对肝功能尚好，肿瘤尚较局限，因瘤体过大或与下腔静脉等大血管相连的肝癌，经TACE治疗后则为手术切除创造了条件。肝癌姑息性切除术后，瘤细胞数目减少，GF提高，细胞倍增时间缩短，应予化疗，否则残癌将迅速增长。即使为根治性手术，亦希望通过化疗来降低复发率。
2．化疗与放射治疗的联合应用
从细胞增殖动力学的角度来看，放射线对增殖期与非增殖期的瘤细胞皆有杀伤作用，而常用化疗药物则多属周期特异性药物，仅对增殖期内的瘤细胞有杀伤作用。故两者合用，相得益彰。陆继珍等曾报道用DDP经肝动脉导管灌注，并用直线加速器做放射治疗，使19例肝癌肿瘤全部缩小，92．9%的病例AFP下降，治后1、2年生存率分别为94．1%、69．6%。另有报道用MTX、氟尿嘧啶合并放射治疗，治疗了27例肝癌，结果1例CR、6例PR，总有效率25．9%，中位生存期8个月。较陆继珍报道的结果稍差。
3．化疗与生物治疗的联合应用
化学治疗难以杀灭每一个肿瘤细胞，但生物治疗在理论上却有此可能。化疗能抑制患者的免疫功能，常需给予生物治疗使其恢复。有报道指出TACE化疗合并生物治疗能明显提高肝癌的疗效。有学者报道用TNF经肝动脉注射与氟尿嘧啶、MMC、ADM与碘化油的TACE合用，肿瘤缩小率46．5%，AFP转阴38．5%，而单用TACE的一组为22．2%与22．2%。也有学者报道42例肝癌做TACE加LAK细胞治疗，27例仅做TACE治疗。结果加用LAK细胞治疗组Ⅱ期病例PR41．7%，中位生存期14．3个月，Ⅲ期分别为6．7个月，3．4个月，与仅做TACE治疗组相比，明显增加并有显著差异。
4．化疗与中药的联合应用
肝动脉插管化疗是对不能手术切除的肝癌有效的办法，但其引起的并发症及不良反应也不能忽视。肝动脉插管化疗后出现急性肝功能衰竭者高达2．1%；不良反应如恶心、呕吐、发热、食欲缺乏、上腹痛或不适，尤其多次治疗后，由于血管床部分堵塞，碘油可反流至胃肠道血管，导致较持久的“胃痛”，降低患者的生活质量。因此，如何减轻TACE的不良反应及并发症，具有重要临床意义。自拟保肝消癌汤方中柴胡、郁金、砂仁，疏肝理气；白芍、五味子、沙参，养肝柔肝；黄芪、白术、薏苡仁、鸡内金、茯苓等扶正固本；露蜂房、连翘、红花，解毒化瘀。本观察显示，该方药对患者症状、体征的改善及KPS评分优于对照组，提示在TACE治疗中晚期原发性肝癌的同时，应用中药辅助治疗，有提高患者生活质量、减轻不良反应的作用，值得进一步探讨。吴峰报道在原发性肝癌患者行TACE前后口服补中益气汤，有效减少了术后并发症的发生。化疗与中药的联合应用对已失去手术切除机会的肝癌患者常用的治疗方法，可明显提高1年和2年生存率。王启之报道“丹参肝动脉灌注对大鼠移植性肝癌治疗及肝功能保护作用的实验研究”，观察丹参经肝动脉灌注对大鼠移植性肝癌的治疗作用及在抗肿瘤的同时对移植性肝癌大鼠肝功能的保护作用。选用45只雄性大鼠，建立Walker-256大鼠移植性肝癌模型，并随机分为3组，模型组、丝裂霉素组和丹参组，于给药前后检测各组大鼠ALT、AST，测量各组大鼠肿瘤长短径，计算体积，并计算其增长率。结果：灌注后两给药组肿瘤体积均明显小于模型组（P＜0．01），其肿瘤增长率明显低于模型组（P＜0．05）；灌注后丹参组ALT、AST水平均明显低于模型组和丝裂霉素组（P＜0．01）。结论：经肝动脉灌注丹参对大鼠移植性肝癌具有较好的抑制作用，对大鼠肝功能具有较好的保护作用。
肿瘤化疗的毒副作用是导致化疗中断或影响患者生活质量的重要因素，中药治疗在一定程度上缓解这种毒副作用的发生。部分中药还具有抗肿瘤作用，如参芪扶正注射液、复方苦参注射液等，中药辅助化疗能够促进免疫功能的恢复，有助于提高疗效。
肝癌化疗的注意事项：化疗是肝癌综合治疗中重要的一环，要求医疗人员在进行治疗时需要对各个药物的特点、种类、用药途径、不良反应及其预防措施进行深入了解。肿瘤化疗所使用的药物具有：局部刺激大、全身毒性反应大、使用的技术条件高等特点。这些都是医生在治疗过程中需要了解，并加以防治。
在给药方式上需要注意：①静脉注射药物直接进入血管，剂量要准确。由于肿瘤患者用药时间长，医生在使用血管时应注意要从远端开始左右上下肢交替使用。必须掌握熟练的技术方法，谨防某些药物渗、漏至血管外，导致局部组织坏死，甚至肢体残疾。注意静脉保护，防止外渗，血管刺激大的化疗要适当给予地塞美松防治。②肿瘤化疗过程中使用某些化疗药物有时需要将药物在短时间内迅速注入体内，这时就需要采用静脉注射的方式。在用药前首先输注葡萄糖或生理盐水，然后用滴管内注入化疗药物，2～3min快速滴注后恢复原滴速。③动脉注射时将药物注入供肿瘤血液的动脉，多用于介入治疗，在提高抗肿瘤药物局部浓度的同时减轻人体的毒性反应。应注意观察积累经验。④腔内注射，为了能够让药液充分扩散在腔内病变部位，需要根据情况及时更换患者体位，腔内注射用于治疗癌性腹水和转移性癌性胸腔积液。
医生要不断学习化疗知识、技巧，在给肝癌患者进行肿瘤化疗的过程中除了要注意药物注射外，对化疗患者应该给予心理上的关心。在治疗过程中，医生应该多与患者进行沟通交流，开导患者积极配合治疗，消除患者的恐惧心理，重拾生活的信心。让患者的家属配合医生的工作，从生活上、语言上给予患者安慰鼓励，让患者能够乐观地配合治疗。
（五）肝癌化疗的前景与进展
目前已有的肝癌化疗药物有效率低，远远不能满足临床需要。随着分子生物学、基因学的发展，分子靶向治疗是目前肿瘤生物治疗研究的热点。在某些肿瘤治疗方面已经取得可喜的成绩，如特罗凯对肺癌的治疗。肝癌的分子靶向治疗主要包括抗肝癌血管生成治疗（贝伐单抗-沙利度胺），表皮生长因子受体抑制药（西妥昔单抗洛替尼），多激酶抑制药（索拉非尼）等。分子靶向治疗表现出与化疗细胞毒性药物有相加或协同作用。进入21世纪后的抗肿瘤药物研发战略是在继续深入发展细胞毒性化疗药物的基础上同时逐渐引入分子靶向性药物。
1．表皮生长因子受体抑制、药
表皮生长因子受体（EGFR）是一个具有受体酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族，EGFR与肿瘤细胞增殖、增加新生血管生成、促进浸润及肿瘤转移和抗凋亡密切相关，因此，EGFR与肿瘤侵袭性生长特点关系密切，与肿瘤早期复发有关。目前用于靶向治疗主要的表皮生长因子抑制药有两大类：EGFR的单克隆抗体：西妥昔单抗，尼妥珠单抗，主要作用于EGFR的胞外区，竞争性抑制配体与EGFR结合，使EGFR失去活性。厄洛替尼是特异的EGFR酪氨酸激酶抑制药。Louafi等报道GEMOX方案联合西妥昔单抗治疗晚期肝癌的研究，44例患者中，35例有效，并有50%的患者AFP下降了50%的水平。Philip等报道：38例厄洛替尼治疗的晚期肝癌患者，3例获得部分缓解，12例6个月无进展，整体中为生存期13个月。
2．血管内皮生长因子及其受体抑制药
在肝癌细胞及其周边的间质中经常发现多种促血管生成的因子过度表达，如血管内皮生长因子（VEGF）。目前以肿瘤血管形成靶点的药物，如人重组血管内皮抑素和人重组抗VEGF的单克隆抗体贝伐单抗等。2009年ASCO年会上报道了贝伐单抗联合厄洛替尼治疗晚期肝癌的Ⅱ期临床研究结果，57例中14例获得部分缓解，4个月无进展生存率达到73%，中位生存期12．8个月。抗血管形成药物已经陆续上市并应用临床。
3．多激酶抑制药
实验研究表明，Raf/MAPK-ERK激酶（MEK）和细胞外信号调节激酶（ERK）通路被过度激活，就会加速细胞增殖和延长细胞生存期，从而导致肿瘤的形成和发展。在PHC中Raf/MAPK/ERK传导路径的持续活化是一种常见现象，促进了PHC的发生。索拉非尼是一种选择性的抑制肿瘤细胞增殖和组织中肿瘤血管生成的多靶点抗肿瘤药物，不但可以阻断Raf/MAPK/ERK通路接到的信号传导，还可以抑制多种受体酪氨酸激酶，包括VEGFR-2、VEGFR-3，以及与肿瘤生长相关的c-kit、Flt-3。Llovet等在2008年发表了一个多中心Ⅲ期临床试验（SHARP计划）的研究结果，认为各种PHC患者，索拉非尼相比安慰剂均显示出优越性。有关索拉非尼联合TACE、免疫治疗和其他治疗方法的综合治疗研究，初步的结果已表明联合治疗优于单一治疗。索拉菲尼是目前临床用于肝癌治疗最多的分子靶向药物。
随着肝癌分子病理学的研究深入，分子靶向治疗已经开始成为PHC治疗的新手段。其中，纳米粒子（NP）药物抗肿瘤系统在肝癌靶向治疗中的应用引起了人们广泛的关注。靶向治疗肝癌的NP可将抗肝癌药物选择性地运送到肝癌部位，进而缓慢释放药物，达到持续有效的治疗肝癌的目的，同时可以减少药物对正常组织、细胞的毒性作用，降低药物的毒副作用。目前研究较多的有：Fe203雌性纳米颗粒载药体系、包被多柔比星的NP载药体系、利用白蛋白以及高分子物质包括NP携带药物进入机体。理想的NP应具有很好的靶向性、较高的载药量、适宜的制备方法及良好的生物相容性。
Carino等实验发现，用数层NP包裹的药囊，药物进入体内后可主动搜索并攻击肝癌细胞或修补损伤组织。纳米磁性氟尿嘧啶药囊靶向治疗能够促进入肝癌裸鼠移植瘤细胞凋亡，提高了氟尿嘧啶抗肿瘤作用。用多柔比星纳米微粒进行肝动脉栓塞化疗的效果明显好于游离多柔比星，而且肝靶向性好，毒性作用小。
肝癌化疗给药方法的改进明显地提高了疗效，并用栓塞剂的栓塞化疗的效果显著。导向化疗初见成效，对MDR的研究则有可能彻底打开肝癌对化疗不甚敏感的状况。中药的辅助抗癌及化疗不良反应的防治研究不断进展。性激素治疗肝癌已经有不少报道。利用维A酸逆转肝癌细胞的某些表型的可能性亦已证实。对细胞凋亡的研究更有可能为肝癌的化疗提供新的思路和观点。
从理论到实践，肝癌的化疗研究不断进步。虽然目前尚难以靠化疗治愈肝癌，但化疗在综合治疗肝癌中是不可缺少的，减少毒副反应化疗方法的研究，使化疗在控制肝癌转移速度，延长生存期方面已经显示其作用，化疗有极好的发展前景。
（六）分子靶向治疗
所谓分子靶向治疗就是针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子，包括参与肿瘤发生发展过程中的细胞信号传导和其他生物学途径的重要靶点（参与肿瘤细胞分化、周期调控、凋亡、浸润和转移等过程中，从DNA至蛋白、酶水平的任何亚细胞分子），通过特异性阻断肿瘤细胞的信号转导，来控制其基因表达和改变生物学行为，或是通过强力阻止肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖，积极发挥抗肿瘤作用。相对于手术、放疗、化疗三大传统治疗手段，分子靶向药物的选择性高，广谱有效，不易发生耐药，同时安全性优于细胞毒性化疗药物，是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。
肝癌的形成、进展及其转移与多种基因突变和细胞信号传导通路密切相关，包括：异常的生长因子激活，细胞分裂信号途径持续活化（如Raf/MEK/ERK、PBK/AKT/mTOR和Wnt/β-catenin通路），抗细胞凋亡信号途径失调（如p53和PTEN基因）和新生血管异常增生等。其中可能存在着多个潜在的治疗靶点，这就是进行分子靶向治疗的理论基础。
1．针对表皮生长因子受体（EGFR）传导通路的靶向治疗
EGFR传导路径是目前研究最彻底的路径之一。它在细胞生长、移动、凋亡和肿瘤血管生成等调控机制中起重要作用。EGFR通过与相应配体如EGF、TGF-α等结合，激活Ras蛋白，并主要通过Ras-Raf-MAPK通路将信号传递至细胞核内，抑制肿瘤细胞凋亡、引起肿瘤细胞增殖、增加新生血管生成、促进肿瘤浸润及转移。临床试验已证实：肝癌细胞内普遍存在EGFR的过度表达，这可能与肿瘤进展及预后不良相关。作用于EGFR的分子靶向药物目前主要包括小分子的化合物（厄罗替尼Erlotinib、吉非替尼Gefitinib）和大分子的单克隆抗体（如西妥昔单抗Cetuximab）。
在一些体外试验中厄罗替尼和吉非替尼被证实可抑制肝癌细胞生长并引起肿瘤细胞的凋亡，由此看出抑制EGFR通路对于肝细胞癌治疗可能具有疗效。Gruenwald等报告了美国东部肿瘤协作组（ECOG）的一项吉非替尼治疗晚期肝癌的临床研究，研究第一阶段入组了31名患者，在中位随访了13．2个月后，中位无进展生存期（PFS）为2．8个月，中位生存期（MST）为6．5个月，完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和稳定（SD）的患者例数分别为0、1和7。由于第一阶段没有达到预期的目标，已停止了进一步的研究。因此，临床应用吉非替尼治疗肝癌还需要推敲。
Philip等的一项Ⅱ期临床试验中，对38例无法手术且无肝外转移的晚期原发性肝癌患者口服厄罗替尼（150mg/d）进行研究。结果显示，38例接受治疗的患者中仅3例（8%）达PR，12例（32%）治疗后经6月随访显示肿瘤无进展。Thomas等在另一项Ⅱ期临床试验中，对40例无法手术的晚期肝细胞癌患者给予口服厄罗替尼（150mg/d）单药治疗，发现17例患者在持续治疗中16周肿瘤无进展，也证实了厄罗替尼对肝癌的有效性。
西妥昔单抗对晚期肝癌的临床疗效尚未得到试验证实。Zhu等对30例晚期肝癌患者应用西妥昔单抗单药治疗，初步结果显示：16例患者在第1周期后即出现肿瘤进展，没有CR和PR的患者，5例患者SD；入组患者的中位PFS仅1．4个月，MST9．6个月。虽然此项Ⅱ期研究中，西妥昔单抗治疗肝癌的疗效不够理想，但安全性良好，患者能很好地耐受。Gruenwald等在另一项西妥昔单抗的Ⅱ期研究中，入组了32例晚期肝癌患者，其中27例患者可评价疗效，结果有12例（44．4%）患者SD并持续8周，55．6%患者进展，所有患者的中位肿瘤进展时间（TTP）是8周，但在SD患者中TTP为22．5周，而在进展的患者TTP仅有6．5周。O’Neil等在2008年的ASCO会议上报道了采用奥沙利铂＋卡培他滨＋西妥昔单抗联合治疗晚期肝细胞癌25例，可评价病例20例中，2/20（10%，95%CI：1%～33%）PR，13/20（65%）SD，5/20（25%）PD，中位TTP为4．3月。但是有1例患者因严重的毒副作用死亡，他们认为，联合治疗方案虽然具有一定的治疗效果，但是副作用较大，应该进一步研究和探讨。
2．针对血管生成的靶向治疗
肝细胞癌是血管丰富的实体肿瘤，大多数肝癌有血管异常增生的现象。在肝癌细胞及其周边的间质中经常发现多种促血管生成的因子过度表达，血管内皮生长因子（VEGF）、碱性纤维母细胞生长因子（bFGF）、血小板相关生长因子（PDGF）、血管生成蛋白和间质金属蛋白酶等。因此，VEGF及其受体可能是肝细胞癌的有效治疗靶点。
贝伐单抗是一种针对VEGF的149KD的重组人单克隆IgGl抗体，由93%人源和7%的鼠源部分组成。贝伐单抗能选择性地抑制VEGF，从而阻止VEGF与VEGFR-1、VEGFR-2受体结合而激活下游信号，抑制新生血管形成。临床前动物模型证实贝伐单抗能直接抑制VEGF，抑制鼠移植人类肿瘤生长，减少肿瘤的大小和数目；而且联合应用化疗要比单用化疗或单用抗体效果更好。
Schwartz等在2006年ASCO会议上报道了使用贝伐单抗单药治疗不能手术的晚期原发性肝癌Ⅰ期临床研究结果：24例中2例PR，17例稳定维持时间超过4个月，另外5例在16周内出现疾病进展，肿瘤控制率（DCR）为80%，中位进展时间是6．4个月。K．El-Shami在2008年ASCO会议上报道了肝动脉灌注贝伐单抗（5mg/kg）联合TAE治疗不能手术的晚期原发性肝癌10例，结果有2例患者达到CR并持续了4个月，PR6例，SD2例（维持了6个月）。7例患者在2程灌注治疗后出现AFP的下降。没有肝动脉灌注贝伐单抗相关的副作用发生。作者认为：肝动脉灌注贝伐单抗联合TAE疗效好，副作用少，值得临床进一步探讨。
贝伐单抗联合化疗也是目前的研究热点。Zhu等报道了健择＋草酸铂联合贝伐单抗（GEMOX-B）治疗晚期肝癌的临床试验结果：可评价患者30例的总反应率为20%，27%患者SD，中位生存期为9．6个月，中位PFS为5．3个月，在3个月和6个月的PFS分别为70%和48%。Hsu等报道了一项Xeloda联合贝伐单抗一线治疗晚期肝癌的Ⅱ期临床研究：共入组45例患者，中位治疗周期数是5个，RR为16%，DCR达到60%，中位OS为10．7个月，中位PFS是4．1个月，3个月和6个月的无进展生存率分别是64%和34%。可以看到，这两个联合方案对难治的肝癌同样有效性较好，可以良好耐受，值得进一步观察。
沙利度胺通过干扰血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子的促血管生成作用，对血管生成产生有抑制。Fazio等应用沙利度胺（200mg/天，持续口服）治疗了19例经过病理学检查确诊的晚期肝癌患者，结果半年PFS为41%，便秘和嗜睡是最常见的2/3度毒性反应，发生率分别为50%和18%；3例患者分别因为浮肿、神经毒性和可疑瘤内出血而中断治疗。Chuah等开展了一多中心临床Ⅱ期研究，研究共入组了37例病理确诊的进展期肝癌患者，用药剂量从100mg/d开始，每周增加100mg，根据个体耐受性，最大剂量可增加到800mg/d，平均用量是400mg/d；结果37例患者均可评价安全性，24例对患者可评价有效性，其中PR1例（3%），SD6例（16%）。最常见的不良反应是嗜睡和乏力，发生率分别为84%和73%。由上可知，沙利度胺对肝癌有一定的治疗效果，耐受性好。
3．多靶点药物
索拉非尼是一种口服的多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶，包括RAF激酶、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板源性生长因子受体β（PDGFR-β）、干细胞因子受体（KIT）、Fms样酪氨酸激酶3（FLT-3）和神经胶质细胞系来源的亲神经因子受体（RET）等。因此，一方面可以抑制受体酪氨酸激酶KIT和FLT-3以及Raf/MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶，抑制肿瘤细胞增生；另一方面，通过上游抑制受体酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR，及下游抑制Raf/MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶，抑制肿瘤血管生成，因此，可同时起到抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用。
Liu等通过体外研究发现：索拉非尼能抑制PLC/PRF/5和HepG2细胞中的Raf激酶，进而阻断MEK/ERK信号传导途径，并可降低这两种细胞系的cyclinD1水平，从而抑制肝癌细胞增殖。此外，索拉非尼也能通过抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路、降低elF4E磷酸化水平，并下调Mcl-1蛋白表达水平，从而诱导HCC细胞凋亡；并且在SCID小鼠人类HCC模型中具有明显疗效。
Kane等报道在索拉非尼的Ⅰ期临床试验中，使用索拉非尼的患者中位无疾病进展时间为167天，而用于对照的安慰剂组中位无疾病进展时间为84天，统计结果有显著性差异。Abou-Alfa等在一项Ⅱ期临床试验中，采用索拉非尼（400mg，bid）单药治疗137例无法手术切除的晚期肝癌患者，结果显示2．2%、5．8%的患者经治疗后病情获部分或轻微缓解；约33．6%的患者疾病稳定超过16周。中位疾病无进展时间与总生存期分别为4．2月和9．2月。严重副作用包括疲乏、腹泻和手足综合征。
Llovet报告了SHARP研究，即索拉非尼与安慰剂对照治疗晚期HCC的多中心、双盲、随机、Ⅲ期临床研究的结果。该研究共入组602例患者，被随机分入索拉非尼组（n＝299）和安慰剂组（n＝303），两组患者的基线特征相似。在对321例患者死亡资料进行分析后显示：索拉非尼组和对照剂组患者总生存率的风险比（HR）是0．69（95% CI：0．5～0．87；P＝0．0006），意味着索拉非尼组较对照组的生存改善了44%，MST分别为10．7月vs．7．9月；两组的症状进展时间（TTSP）无显著差异，索拉非尼组的TT较对照组延长，分别为5．5月和2．8月，HR是0．58（95%CI：0．45～0．74；P＝0．000007），DCR也较高，分别为43%vs32%。亚组分析表明，索拉非尼对不同ECOGPS分级、有无肝外转移及肉眼可见的血管浸润患者均显示出不同程度的获益。安全性分析结果显示，索拉非尼组与安慰剂组严重不良事件（SAE）发生率相似，分别为52%和54%。主要不良事件包括腹泻、手足皮肤反应、出血等，但通常容易控制。总之，与安慰剂相比，索拉非尼可显著延长晚期HCC患者的中位OS（延长44%）和TTP（延长73%），不良反应易于控制，耐受性良好。索拉非尼成为第一个可以改善晚期肝癌生存期的药物。鉴于目前晚期肝癌还没有一个标准治疗，该研究的结果意义重大，而索拉非尼也将被确立成为晚期肝癌一线系统治疗的标准。
另外一项在中国大陆和台湾地区以及韩国进行的亚太区多中心、随机临床研究（Oriental研究）：226例晚期肝癌患者以2∶1的比例随机接受索拉非尼单药治疗（150例）或安慰剂治疗（76例），两组患者的基线特征相似。结果显示：索拉非尼组和对照剂组患者总生存率的风险比（HR）是0．68（95%CI：0．5～0．93；P＝0．014），MST分别为6．5月vs．4．2月；两组的TTSP无显著差异，索拉非尼组的TTP较对照组延长，分别为2．8月和1．4月，HR是0．57（95%CI：0．42～0．79；P＜0．001）。安全性分析结果显示，索拉非尼组与安慰剂组严重不良事件（SAE）发生率相似，分别为48%和45%。尽管Oriental研究人组病例较SHARP研究人组病例分期更晚，但是获得了基本一致的结果，索拉非尼组患者的生存期延长了近1倍，表明索拉非尼同样可以显著延长亚洲HCC患者的OS及TTP，从而进一步印证了SHARP研究结果。
在另外一项索拉非尼的Ⅰ期临床研究中，索拉非尼与多柔比星联合用药治疗晚期肝癌患者，其中有4例肝癌患者治疗的结果为SD，并且SD维持的时间均达到1年以上。2008年的ASCO会议上Abou-Alfa报告了Ⅱ期临床研究的情况：96例初治的进展期肝癌患者，随机接受多柔比星联合索拉非尼或多柔比星联合安慰剂治疗，两组中位TTP分别为8．6个月和4．8个月（RR为0．60，P＝0．076），OS分别为14．0个月和5．6个月（P＝0．0049）。研究结果提示多柔比星联合索拉非尼治疗肝癌具有显著的协同作用，可以延长HCC患者TTP。
舒尼替尼也是一个多靶点作用的酪氨酸激酶受体小分子抑制剂，靶点包括PDGF-α、PDGF-β、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、KIT、FLT3、集落刺激因子受体1型（CSF-1R）和RET，通过干扰信号传导，达到抑制肿瘤细胞分裂和生长的作用。舒尼替尼与索拉非尼作用机制有所类似，有学者也将其试用晚期肝癌的治疗。
Zhu等开展了一项舒尼替尼治疗肝癌的Ⅱ期临床研究，共有34例患者入组，药物耐受性很好，3/4度的不良反应有：粒细胞减少和血小板减少12%，淋巴细胞减少15%，谷丙转氨酶（SGOT）升高18%，谷草转氨酶（SGPT）升高9%，手足综合症6%。在肿瘤评估上，有1例PR、16例SD（超过12周），中位PFS4．0月（95% CI：2．6～5．9），中位总生存时间OS9．9月（95%CI：7．5～11．7）。Faivre等报道了一项在欧洲、亚洲进行的开放性Ⅱ期临床研究：共入组了37例患者，中位年龄62岁（34～82岁），中位治疗周期是2个（1～7个）；3/4度的不良反应有血小板减少43%，粒细胞减少24%，中枢神经系统症状24%，出血14%；68%的患者出现肿瘤区域密度的减低，按RECIST标准评价有1例确认的PR和13例SD。初步的结果提示舒尼替尼具有一定抗肝癌活性，值得进一步的临床研究。
拉帕替尼是一种可逆的酪氨酸激酶抑制剂，能够同时有效地抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性。其作用的机理为抑制细胞内的EGFR（ErbB-1）和HER2（ErbB-2）的ATP位点，阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，通过EGFR（ErbB-1）和HER2（ErbB-2）的同质和异质二聚体阻断下调信号，起到抑制肿瘤细胞生长的作用。Ramanathan等在2006年的ASCO年会上报告了一项拉帕替尼治疗肝胆恶性肿瘤的Ⅱ临床研究：研究分为胆囊、胆管癌（BTC）和肝细胞肝癌（HCC）两组，共人组了49例患者，其中BTC组19例，未见到明确的抗肿瘤活性；HCC组患者30例患者，观察到了2例PR和8例SD，中位PFS为1．4个月。
4．其他信息传导路的靶向治疗
Nuclerfactor-kappaB（NF-κB）通路的持续活化是肝细胞肝癌进展的早期事件之一，针对这一通路的靶向治疗药物能够只消灭肿瘤细胞而不损害正常的细胞。针对这一通路的靶向治疗代表药物是Bortezomib（硼替佐米），作用机理是通过预防I-kappaB（抑制NF-κB活化的蛋白质）在细胞内的分解，抑制NF-κB通路的信息传递，达到引发细胞凋亡并增加肝癌细胞对化疗药物的敏感性。Hegewisch-Becker等在一个肝细胞癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中初步探索了Bortezomib对不可切除晚期肝癌的有效性。尽管耐受性良好，但在15例患者仅见7例SD，没有CR和PR的患者。
PI3K/AKT/mTOR信号通路在多种肿瘤细胞中有异常的表达，在肿瘤的发生发展中扮演了重要的角色，阻断该信号通路，特别是抑制了mTOR的活性，就有可能特异地抑制肿瘤细胞的生长，PI3K-mTOR信号转导通路已成为一个有希望的抗肿瘤治疗靶点。mTOR的特异性抑制剂Sirolimus（CCI-779s）具有一定的抗肿瘤活性，在一项临床研究中，Sirolimus在11例HCC患者中取得了1例PR，4例SD的疗效，并且PR持续时间长达15个月，中位SD的时间也有7个月，所有HCC患者中位生存期为7个月，提示Sirolimus对肝癌治疗有效。
伊马替尼是一个选择性的酪氨酸激酶小分子抑制剂，其作用靶点主要包括c-Abl、Bcr-Abl、PDGFR以及KIT受体。Armbrust曾应用伊马替尼剂量200～400mg/天治疗11例肝功能ChildA级的HCC患者，随访了18个月后，在10例可评价患者中有1例CR，2例SD；在另外两个Ⅱ期临床研究中，伊马替尼剂量分别是300～800mg/天和400～600mg/天，在12例患者和15例患者中分别只观察到2例SD和5例SD。
总之，目前肝癌的全身化疗效果令人失望，尚有待进一步的研究。未来研究的方向包括：①联合不同作用途径和机制的药物多靶点联合阻断信号传导、抑制肿瘤生长；重点研究多种分子靶向药物的联合应用（如多激酶抑制剂联合如抗血管形成药物贝伐单抗、重组人血管内皮素和西妥昔单抗）。②分子靶向药物联合新型细胞毒化疗药物（如吉西他滨、奥沙利铂及卡培他滨），通过规范的临床试验明确联合治疗的最佳用法、用量和疗程等，寻求治疗晚期肝癌最佳方案。③针对患者的个体差异和遗传多态性的存在，应该象目前已经在进行的多项研究一样，积极寻找针对不同分子靶向药物可预测疗效和毒性的分子生物学标记，找准靶点、选对患者，对特定的合适的肿瘤患者实施“量体裁衣”的个体化治疗，才有可能以最小的经济花费或代价获得最佳的治疗效果。