一、化学药物治疗
目前，临床上认知障碍的治疗仍是以化学药物为主，经国内外大量研究表明，化学药物治疗可以改善和缓解认知障碍的临床症状，提高患者的生活质量。由于造成认知障碍的病因复杂、疾病种类较多。因此，临床治疗的效果因人而异，故强调用药应遵循个体化原则。目前，治疗认知功能障碍常选择的化学药物为胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂、改善脑部代谢药物、抗氧化剂、激素替代治疗以及他汀类与其他调脂药物。
1.胆碱酯酶抑制剂
大脑中存在着乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）和丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase，BChE）两种不同的胆碱酯酶。其中，BChE在正常的脑组织中仅占20％，而AChE占80％，两者共同调节乙酰胆碱的分解。AChE是一种丝氨酸蛋白酶，具有氨肽酶和羧肽酶的活性，主要存在于运动神经终板突触后膜和脑部的神经突触中，主要功能是将作为神经递质的乙酰胆碱水解，起着终止神经传导的作用。另外，AChE也参与了神经细胞的成熟和发育，并能促进神经元的再生。BChE也是丝氨酸酯酶的一种，又存在多态性，最为常见的多态性为K型，主要表达于神经胶质细胞，分布于大脑皮层底层、海马、杏仁核和丘脑，但其水解乙酰胆碱的活性较低。
目前，认知功能障碍的发病原因尚不十分明确，根据胆碱能假说表明，患者的基底前脑的胆碱能神经细胞缺失，AChE的活性升高，而作为神经递质的乙酰胆碱含量下降。因此，针对该假说以AChE为靶点，通过抑制AChE的活性是治疗认知功能障碍的经典策略。已有临床研究表明，轻中度AD患者在服用AChE抑制剂后，抑制AChE的活性可显著增加中枢乙酰胆碱的含量，使乙酰胆碱得以在突触处积累，提高脑胆碱能神经元功能，认知功能得到明显改善［256］。现对临床上使用的胆碱酯酶抑制剂作如下总结。
（1）他克林：为第一代AChE抑制剂，是第一个获美国食品药品监督管理局批准用于治疗轻中度AD的药物。他克林是一种非选择性可逆的AChE抑制剂，也可作为组胺N-甲基转移酶的抑制剂［257］，对单胺和离子通道具有活性，极易透过血脑屏障。但是临床研究表明，由于他克林半衰期较短，且具有较强的肝毒性以及消化道不良反应，临床上已对其使用较少，也未能进入中国市场。
（2）利斯的明：为第2代AChE抑制剂，是氨基甲酸类的AChE抑制剂，且是选择性在大脑区域内抑制AChE和BChE的双重抑制剂，尤其对海马体及大脑皮层有高度的选择性，可增加神经细胞突触间隙AChE的浓度，并有较长持续时间的活性。实际上，利斯的明是毒性生物碱毒扁豆碱的半合成衍生物［258］。自1997年以来，该药物以胶囊和液体制剂的形式出现，并在2006年成为世界上第1种被批准用于治疗轻中度认知障碍的药物。临床研究表明，服用利斯的明可以明显抑制大脑海马和皮层的AChE的活性，从而有效地提高乙酰胆碱的含量，且对AChE的抑制作用可以长达24小时，属于长效的AChE抑制剂［259］。一项纳入17项研究的荟萃分析显示，AD患者越早使用利斯的明，疗效越明显，并使用多种认知功能评估量表，结果均显示服用后可显著改善认知功能［228］。
（3）多奈哌齐：属于苄基哌啶类化合物，是第3代AChE的可逆性抑制剂，是第2个获美国食品药品监督管理局批准的药物。作为一种可逆性AChE抑制剂，多奈哌齐对AChE的选择性高，对BChE的选择性低［260］，因此，没有明显的外周胆碱能作用，药物不良反应较小，且没有明显肝毒性，现已成为目前临床上最常用的改善认知障碍症状的药物。同时，可抑制单胺氧化酶活性和金属螯合作用，参与调节神经系统平衡，增加记忆力［261］。此外，有研究纳入174名早期AD患者进行双盲随机对照试验，实验组患者每日服用10 mg多奈哌齐，对照组服用安慰剂，1年后与基线时脑核磁共振成像扫描结果相比，服用多奈哌齐的患者1年后海马体萎缩率降低了45％［262］。另有回顾性综述表明多奈哌齐能从多方面为AD患者带来积极的影响，可起到抑制胆碱酯酶活性、抗Aβ聚集、抗氧化应激等作用［263］。
（4）加兰他敏：是来源于石蒜属植物中的一种菲啶类生物碱，可作为AChE抑制剂与烟碱受体的变构调制剂。加兰他敏最初从植物中提取，现在多为合成制剂。作为一种AChE抑制剂，加兰他敏已被证明可通过烟碱乙酰胆碱受体介导的级联反应表现出神经保护作用［264，265］。加兰他敏可与乙酰胆碱竞争性结合AChE。因此，在胆碱能高度不足的脑区，加兰他敏可以更多地与AChE结合，增加突触间隙乙酰胆碱含量，进而改善突触后神经元的功能。这种竞争性抑制机制可以使胆碱能功能缺陷严重部位的功能得到改善，而不明显影响胆碱能正常的脑区，加大乙酰胆碱信号的传递，促使认知功能和自主能力伴随时间的推移而稳定地提高。加兰他敏在体内易透过血脑屏障，多分布于额、颞等与学习记忆有关的区域，有效时间长，半衰期为5～6小时，且不与蛋白结合，较少受进食或其他药物的影响。在一项纳入364名轻中度认知障碍患者的随机对照双盲研究中，24个月内实验组患者坚持服用加兰他敏，结果显示与对照组相比，患者海马体积无明显改善，但服用加兰他敏的患者全脑萎缩发生率显著降低［266］，且作用持久，不良反应少。
（5）石杉碱甲：是从草药千层塔中提取得到的一种石松类生物碱有效单体，为乙酰胆碱竞争性和非竞争性的混合型抑制剂，具有极高的选择性抑制脑内AChE和增强脑内胆碱能神经元的功能。石杉碱甲的脂溶性高，分子小，易透过血脑屏障，进入中枢后较多分布于大脑的额叶、颞叶、海马、伏隔核、第四脑室基底部及腺垂体等脑区，可增加神经突触间隙的乙酰胆碱含量，可有效治疗中老年人记忆力减退和各种类型的认知障碍。石杉碱甲还具有多靶点作用，除抑制AChE活性外，还可通过抗氧化应激和抗细胞凋亡途径对神经元产生保护作用，对多种类型的记忆损害均有改善作用。此外，多项研究表示石杉碱甲还具有不良反应小、中枢选择性高、作用时间长等优点，在我国使用最为广泛。同时，有研究表明石杉碱甲还具有抗抑郁的作用，已被证明可以增加大脑多巴胺和去甲肾上腺素的含量［267］。口服石杉碱甲的生物利用度高，效果优于加兰他敏、多奈哌齐和他克林等，临床应用更广。
2.谷氨酸受体拮抗剂
谷氨酸是哺乳动物脑中主要的神经递质之一，它通过各种离子型和代谢型谷氨酸受体参与兴奋性突触后传递。谷氨酸介导的通路和其介导的G-蛋白偶联受体动员内源性储存的钙离子。作为中枢神经系统内主要的兴奋性递质，谷氨酸的浓度增加或神经元对谷氨酸的敏感性变强都可使受体与其结合，谷氨酸过量刺激会导致兴奋性毒性，其结果是通过增加神经元钙的负荷，导致神经元损伤。
谷氨酸受体拮抗剂的代表药物为盐酸美金刚，是一种非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。临床试验结果表明，盐酸美金刚主要作用于脑内谷氨酸神经递质系统，通过阻断NMDA受体能够显著改善AD患者的认知能力，现已被批准用于治疗中、重度AD患者。有研究表明，认知障碍患者的大脑中，皮层皮层和距离皮层较近的锥体细胞发生了神经纤维混乱和退化，这些神经元受损会产生兴奋性毒性，并引起神经元坏死，导致认知功能损害，而盐酸美金刚具有防止神经元损伤，阻止细胞凋亡和改善记忆的作用［268］。另有研究以老年鼠慢性脑缺血模型，从空间学习记忆功能改善及神经细胞组织学改变等角度，探讨美金刚对老龄鼠慢性脑缺血神经损伤的改善作用，结果显示，使用美金刚干预后海马新生神经细胞显著增多，齿状回新生神经细胞数量也进一步增多，且减轻了脑缺血或再灌注引起的神经元损伤［269］。
但是，该药物依然可以观察到轻微和短暂的不良反应，还可能与其他药物相互作用导致精神性疾病。在临床试验中，最常见的症状主要是头晕、躁动、头痛和疲劳，还有其他少见的焦虑、呕吐、尿路感染等症状，且对于轻度AD的疗效仍缺乏证据。
3.改善脑代谢药物
（1）吡咯烷类：属于益智类药物，可选择性作用于大脑皮层和海马，使神经细胞的反应性和兴奋性提高，促进记忆力改善。目前，临床上最常用的药物为奥拉西坦，其可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，增加海马体乙酰胆碱的释放和转运，提高大脑中三磷酸腺苷（ATP）和二磷酸腺苷（ADP）的比值，抑制磷脂分解，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。有研究证明大剂量奥拉西坦注射液治疗血管性痴呆可明显提高患者MMSE的评分，降低炎症反应程度，促进神经功能恢复，改善认知功能，提高治疗效果［270］。此外，吡拉西坦同属吡咯烷类药物，其功能与奥拉西坦相似。口服奥拉西坦、吡拉西坦，均能显著降低血浆神经元特异性烯醇化酶水平，但目前已有研究表示，奥拉西坦治疗VD的长期效果优于吡拉西坦［271］。
（2）长春西汀：为长春胺的衍生物，在大脑内的分布是不均衡的，最高的摄入位点是下丘脑、基底神经节和视觉皮层。长春西汀可选择性地抑制脑血管平滑肌钙离子依赖性磷酸二酯酶，增加血管平滑肌松弛的信使作用使脑血管扩张，继而增加脑血流量，改善脑代谢，抑制血小板聚集，并通过Aβ氧化还原作用和抑制内嗅区NMDA的损伤来改善认知功能。有研究系统地回顾了舒血宁联合长春西汀治疗血管性认知功能障碍的效果，结果表明两者联合可明显改善MMSE评分情况和患者脑血流灌注情况，多项血清学指标也有所改善，可更好地促进患者认知功能恢复［272］。(https://www.daowen.com)
（3）钙离子拮抗剂：在正常情况下，细胞膜可将细胞内的钙离子泵出，维持内环境的稳定。但当功能受损时，细胞内的钙离子超载，会造成神经细胞的损伤和凋亡，导致认知功能下降。最具代表性的钙离子拮抗剂为尼莫地平，其可控制细胞内的钙离子浓度，扩张脑部微血管，缓解血管张力，常用于治疗血管性认知障碍，保护神经细胞，有抗抑郁和改善记忆功能的作用。尼莫地平口服吸收速度快，在肝脏有较显著的首过效应，临床上应用较广。黄进瑜等［273］的研究发现，血管性痴呆患者服用尼莫地平后双侧大脑中动脉的收缩期血流速度、平均血流速度与治疗前相比明显升高，搏动指数较治疗前显著下降，说明尼莫地平改善脑循环的作用主要通过减少钙离子的内流，调节血管张力，起到增加脑血流量作用。另有研究试用尼莫地平对老年人谵妄进行干预，结果表明尼莫地平可以选择性地与脑神经元细胞受体进行结合，使得流入神经细胞内的钙离子减少，较好地改善了钙离子浓度失常的状况，使脑内神经元细胞恢复正常功能，进一步提升患者的神经功能与记忆功能。同时服用尼莫地平减少了血管痉挛频次，优化血管张力，促进认知能力提高［274］。
（4）胞磷胆碱钠：通过降低脑血管阻力，增加脑血流来促进脑物质代谢，改善脑循环。也可增强脑干上行网状激活系统的机能，增强椎体系统的功能，改善运动麻痹，故对促进大脑功能的恢复和苏醒有一定作用。胞磷胆碱钠注射液注入后可迅速进入血液，有部分通过血脑屏障进入脑组织，在改善认知功能的同时，也可促进四肢功能恢复［275］，常与谷氨酸受体拮抗剂联合使用治疗VD。有研究探索盐酸美金刚与胞磷胆碱钠联合治疗VD的效果，对照组口服盐酸美金刚片，治疗组在对照组的基础上口服胞磷胆碱钠片，治疗4周后对照组的总有效率为80.95％，治疗组的总有效率为95.24％。治疗组的MMSE量表评分、长谷川痴呆量表（Hasegawa dementia scale，HDS）评分、MoCA评分和ADL量表评分较对照组均明显升高，同型半胱氨酸和IL-6均降低、脑源性神经营养因子和降钙素基因相关肽的水平显著升高，表明胞磷胆碱钠片联合盐酸美金刚片可有效降低VD机体炎性反应，促进受损神经功能恢复，改善认知功能［276］。
4.抗氧化剂
自由基过多可损害机体的组织和细胞，使中枢神经系统受到损害，引起慢性疾病和衰老效应。脑老化易受氧化应激损害，而抗氧化剂有清除自由基、稳定细胞膜的作用，还能抑制和清除脑内Aβ沉积。常用的抗氧化剂有褪黑素、白藜芦醇及维生素E等。
（1）褪黑素：褪黑素是一种内源性吲哚类物，主要由哺乳动物体内的松果体分泌合成。褪黑素具有促进睡眠、调节时差、抗衰老、调节免疫、抗肿瘤等多项生理功能。在海马神经元中，褪黑素能够对抗一氧化氮引起的神经毒性作用。同时，通过服用褪黑素改善与年龄增长相关的神经退行性疾病患者的睡眠质量，从而延缓疾病发生的研究越来越受到广泛关注。有研究表明，睡眠觉醒周期失衡也被认为是AD的致病原因和发病标志。老年痴呆患者比同龄人存在更严重的睡眠觉醒周期失衡，表现为夜间的频繁躁动和白天的嗜睡，故长期服用褪黑素对患者认知功能有所改善［277］。
（2）白藜芦醇：白藜芦醇是一种天然存在的多酚类物质，在许多可食用植物的表皮中存在，对人体有控制炎症、抗氧化应激、保护线粒体功能和抑制细胞凋亡等多项有益作用。研究表明，在健康的老年人中，补充白藜芦醇已被证明可以改善长期的血糖控制和记忆功能，且针对MCI患者的研究也得出了类似的结论，表明白藜芦醇作为一种潜在的非药物制剂来改变轻中度认知障碍患者的疾病进程［278］。此外，有研究将白藜芦醇应用于血管性痴呆的大鼠模型中，4周后观察到大鼠的空间认知功能提高，并改善了海马处的突触结构和分子组成，对学习和记忆起到了重要的作用［279］。
（3）维生素E：维生素E是一种含8种形式的脂溶性维生素，包括生育酚和三烯生育酚两类共8种化合物。易于通过胆汁和胰液产生的微胶粒在肠腔内被吸收，然后以乳糜微粒的形式进入血液循环，进入血液循环的维生素E被多种脂蛋白转运至肝脏，其中α-生育酚占主导作用。有研究显示AD和MCI的患者脑内α-生育酚水平较正常人低，而长期稳定摄入维生素E的人群有相对较好的认知功能［280］，且长期服用在老年人中无特定不良反应。
但目前对于维生素E是否能治疗或预防认知功能障碍，仍存在很多争议。PREADViSE研究进行首次大规模的、研究补充抗氧化剂对降低AD发病率作用的一级预防试验。研究纳入3786名老年男性患者接受随机对照双盲试验，参与者随机接受维生素E、硒、维生素E+硒或者安慰剂治疗。长达6年的研究结果却显示维生素E或硒对AD均无显著的预防或治疗作用，故不被推荐作为预防药物使用［281］。该研究结果为阴性可能是由于受试者均为男性、服用剂量不当或依从性控制不佳等原因所导致。而目前也有动物实验表明，脑内低α-生育酚水平诱导参与髓鞘形成、突触发生以及神经囊泡转运功能等基因的表达下调，并调节多种信号转导酶的活性从而影响基因表达，证实了维生素E对于维持健康的脑功能有重要的作用［282］。故维生素E对于认知功能的作用存在较多争议，还需做更多的试验以证实其效果。
5.激素替代治疗
正常男性和女性具有不同的认知优势。一般来说，女性语言能力优于男性，而男性在视空间能力方面占有优势，故认知障碍在临床上也存在性别差异，而这种差异主要表现为不同的认知领域。女性患者语言能力受损程度大于男性，涉及视空间信息主动处理方面，男性患者的表现明显优于女性患者［283］。性激素的变化受下丘脑-垂体-性腺轴的调控，在人体中有多种生理功能。而经过长期研究证明性激素在认知障碍的发生和发展中具有重要的作用。
（1）雌激素：流行病学报告显示，女性在绝经期前患脑血管病的概率低于同龄男性，而绝经期后发病率增高，提示雌激素可能对老年女性具有保护脑部功能的作用［284］。雌激素和雌激素受体激动剂能够参与星状胶质细胞神经炎症反应，从而改变已知的大量基因的转录，雌激素长期的缺乏也可显著加重线粒体结构的损坏，及时地补充雌激素能有效预防AD［285］。已有研究表明，长期使用经皮雌二醇凝胶或口服黄体酮的激素替代疗法可增强前脑基底部及投射区的胆碱功能以及增加Aβ的降解等，降低绝经后MCI的女性认知能力下降的程度［286］。此外，花萼苷是一种典型的植物雌激素，来源于黄芪多糖，与雌激素受体结合产生雌激素效应显著，已有研究表明其可改善AD患者的认知功能［287］。
（2）雄激素：在成年男性中，AD患者的脑和血清中睾酮水平显著降低［288］，且随着雄激素水平的下降，AD的发病风险相应增加，故雄激素被认为可能具有一定的神经保护作用。雄激素与雄激素受体结合，能有效地清除Aβ，并且能够抑制其诱导的促炎因子的表达，减轻神经元凋亡，调节脑内认知和记忆功能［289］。目前，植物聚戊烯醇制剂在动物实验中被证明能改善认知功能、恢复正常免疫反应、调节正常胆固醇水平以及缓解包括AD在内的神经退行性疾病，同时在雄激素缺乏的AD雄性大鼠模型中还具有明显的抗抑郁作用［290］。但目前对于雄激素改善认知功能的作用在临床上仍存在不少争议，还需做进一步的研究以证实其效果。
6.他汀类及其他调脂药物
有荟萃分析表明，他汀类药物抗认知障碍的神经保护作用机制可能是通过改善一氧化氮依赖的血管舒缩调节功能及保护血管内皮功能来实现的，同时兼有稳定动脉粥样硬化斑块、抗血小板沉积、降低炎性反应等非降脂作用，还可以改善小血管病变患者脑血管灌注的流速，延迟脑白质损害的进程，减少脑白质损害的体积［291］。然而，虽然他汀类药物在预防心脑血管疾病方面的作用明确，但现在没有确切的实验证据证明他汀类药物对血管性或其他类型认知障碍的治疗同样有效。因此，虽然他汀类药物的使用和血清胆固醇的降低已被建议用于预防认知功能障碍，但仍缺乏有力的证据支持。