基于二次临床研究的中医药治疗类风湿性关节炎的临床评价
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是病因不明的慢性全身性自身免疫性炎症性疾病，在成年人中发病率约1%，存在残疾等风险［47］。目前治疗仍以改善病情风湿药物、生物制剂为主［48，49］，但存在不良反应、费用高等缺点。雷公藤多苷片是治疗RA新药的潜在来源，但多项系统评价提示其治疗RA的疗效不一致［50，51］，主要原因可能是上述研究均采用临床随机对照方法评价进行研究。中医依靠辨证施治，具有中医的治病模式。因此，若将雷公藤多苷片用于治疗具有特定证候的RA患者，或许可提高临床疗效。为此，中国中医科学院吕爱平研究员牵头承担了“十一五”国家科技支撑计划重大项目——《基于二次临床研究的中医药治疗类风湿性关节炎的临床评价》（2006BAI04A10）。
该项研究的第一阶段试验是为期24周的开放标签、多中心试验，共招募167名RA患者，均予雷公藤多苷片和益肾蠲痹丸治疗。主要疗效指标为第24周的ACR20反应率；次要疗效指标包括ACR50和ACR70反应及ACR的各个组成部分，并记录症状、关节功能、实验室检查等；安全终点包括不良事件（AE）、严重AE和实验室异常。通过单变量分析第24周的ACR20反应与基线症状之间的相关性，确定症状预测因子。第二阶段试验是为期24周的随机、双盲、分层、双模拟、阳性对照、多中心研究，共招募218名RA患者。根据确定的预测因子，分为预测因子阳性组（P+）和预测因子阴性组（P-），再将两组患者分别按1∶1随机分配到TwHF和M&S两个亚组，TwHF亚组接受以雷公藤为基础的疗法（雷公藤多苷片+益肾蠲痹丸）及安慰剂（甲氨蝶呤+柳氮磺砒啶）治疗；M&S亚组接受甲氨蝶呤+柳氮磺砒啶及安慰剂（雷公藤多苷片+益肾蠲痹丸）治疗。主要、次要疗效指标及安全终点与第一阶段一致。
该项研究发现，第一阶段有148名患者完成24周治疗，其中60.8%的患者达到ACR20反应，通过单变量卡方分析和多变量分析方法，发现尿清、自汗和盗汗是与反应呈正相关的预测因子，而舌苔黄、关节热痛是与反应呈负相关的预测因子。第二阶段有192名参与者完成研究。治疗24周后，TwHF/P+组、M&S/P+组、TwHF/P-组、M&S/P-组的ACR20反应率为82.6%、64.6%、52.9、85.1%。在P+组患者中，基于TwHF疗法显著优于M&S治疗（P＜0.05）；P-组中，M&S比基于TwHF疗法有效（P＜0.05）。P+组中，基于TwHF疗法的ACR20反应的RR值为1.2791，说明在P+组患者中，基于TwHF疗法治疗的ACR20反应率大于M&S疗法；其RRR值（P+组的RR/P-组的RR）为2.0563，表明P+组基于TwHF治疗的ACR20反应率优于P-组。根据中医临床实践，RA患者可分为寒证和热证，而尿清、自汗等多属寒虚证，舌苔黄、关节热痛多属热证。因此，基于TwHF疗法对寒虚型RA患者具有更好疗效。
上述研究明确了以雷公藤多苷片为主、联合益肾蠲痹丸的治疗方案的适应症，提高了中医药治疗RA的临床疗效，减轻了患者的痛苦。(https://www.daowen.com)
另外，吕爱平教授团队还进行了类风湿关节炎中医证候分类的系统生物学研究。在基因组学方面，利用基因芯片检测和分析技术，对RA寒热证患者及正常人CD4+T淋巴细胞的基因表达进行分析，发现寒热证候RA患者的基因表达谱存在差异，这种差异与RA患者和正常人之间的差异有所不同［52，53］。另外，对活动期和稳定期之间、类风湿因子阴性与阳性之间与寒热证候之间的基因表达差异亦有所不同［54，55］。上述研究均提示，RA中医证候分类具有基因表达谱依据。
在RA疗效与中医症状组合关联研究方面，团队招募413例活动期RA患者，并收集治疗前后患者的18项主观症状，对症状变量进行因子分析，得到4个互相独立的公因子，分别代表RA患者病情程度、中医虚、寒、热的特性，发现中药治疗对虚证症状公因子的改善优于西药组。与传统证候分型对比发现，反映寒证的公因子得分在寒湿阻络证最高；反映虚证的公因子得分在肝肾亏损证中较高；反映热证的公因子得分在湿热阻络证和寒热错杂证较高。经过相应中药治疗后，各公因子得分均较治疗前下降，症状也得到改善。此外，研究发现，主观症状因子与免疫学指标之间存在关联：热性公因子与血清IgG、ESR相关［56］；寒证CRP低于热证［57］。
在RA疗效与症状的关联研究方面，吕爱平研究员团队对上述RA病例采用决策树进行挖掘分析，发现中药组的晨僵、关节肿胀数、IgM、关节压痛数等9个指标与疗效正相关，病程、夜尿多与疗效呈负相关。西药组的血沉、腰膝酸软、苔白等8个指标与疗效呈正相关，苔黄、舌红、白细胞检测与疗效呈负相关。决策树分析结果显示，中药组中同时具备晨僵、舌淡红、关节压痛程度、夜尿多4项指标者，中药疗效最好。因此，利用决策树分析法得到的证候疾病信息与中西医疗法疗效的关系，符合中医辨证论治个体化诊疗思想，有利于提高治疗方案使用的针对性［58］。