（二）发病机制

RA的发病机制十分复杂，迄今没有明确结论。一般认为，RA的发生是由遗传、环境因素以及微生物等多方面协同触发的疾病，某种环境因素（如吸烟、微生物感染、创伤、寒冷刺激等）作用于有一定遗传背景的人，引起免疫损伤和修复的病理反应是RA发病及病情演变基础。

1.遗传易感基因　人类白细胞抗原（HLA）DR抗原β链第70～74位氨基酸残基的多态性与RA易感性有密切关系。在该段位置上的氨基酸序列存在QKRRA、QRRAA或RRRAA个体，形成了HLAⅡ类分子带正电荷的P4结合槽，该结合槽对于含精氨酸的肽是不利结合位点，而更容易结合瓜氨酸化修饰后的同一种肽，表现出对RA易感性增高。Ohmura等提出了一种新的自身抗体产生机制：错误折叠的蛋白质与内质网中HLAⅡ类分子结合，被处理后呈现在细胞表面，这种错误折叠的蛋白质/HLAⅡ类分子复合物可以刺激B细胞，诱导自身抗体产生。

2.免疫细胞　多种免疫细胞均参与RA的发病过程。T细胞是滑膜中最重要的炎症细胞，其中大多数为CD4+T细胞。RA患者的瓜氨酸特异性CD4+T细胞具有较高的检出频率，且大多数显示为Th1记忆表型。NK细胞在RA的发病中也起着重要的作用。近来研究发现，该类细胞具有强大的细胞因子分泌功能，可引起自身及T细胞、B细胞增殖活化，激发更加强烈的适应性免疫应答。类风湿因子是由B细胞分泌的一种能识别免疫球蛋白Fc片段的IgM抗体，可与B细胞和滤泡树突细胞的Fc受体结合，形成免疫复合物，从而激活自身免疫。此外，粒细胞、巨噬细胞、树突细胞等均参与了RA的发生演变过程。(https://www.daowen.com)

3.细胞因子　当前研究表明，细胞因子参与RA的发病过程［8］。TNF-α、IL-1、IL-6等是RA发病重要的促炎因子，主要来源于RA关节滑膜中的单核-巨噬细胞、成纤维细胞，可介导RA全身炎症反应。IL-1通过激活单核-巨噬细胞、B细胞和T细胞释放细胞因子和抗体，在促进破骨细胞分化方面起重要作用。TNF-α表达于破骨细胞前体细胞表面，可刺激滑膜细胞、软骨细胞合成前列腺素E2（PGE2）与胶原酶。高水平的IL-1和TNF-α刺激软骨细胞和滑膜细胞产生胶原酶和基质量金属酶（MMPs）等，激活破骨细胞，导致滑膜炎症、骨溶解和软骨的吸收破坏。另外，IL-17、IL-6、IL-8、IL-18等细胞因子也参与了RA的发病，这些细胞因子同时也是RA生物制剂治疗的靶点。