（二）发病机制

SSc的发病机制至今仍然不明，目前认为是免疫系统功能失调，激活、分泌多种细胞因子，产生多种自身抗体等引起血管内皮细胞损伤和活化，刺激成纤维细胞合成过多的胶原等细胞外基质，导致血管壁和组织纤维化［8］。

1.血管病变　最初的血管病变表现为内皮细胞损伤和活化，伴可逆性功能变化、黏附分子表达增高和白细胞渗出增加导致的血管周围炎症。损伤的内皮细胞促进血小板聚集和血栓释放，血管舒张剂如一氧化碳（NO）产生减少，血管收缩剂如内皮素-1（ET-1）产生增加，并释放活性氧（ROS）。血管收缩和血管舒张功能不全加重血管病变，引起进行性不可逆性血管壁重塑、管腔闭塞、血小板聚集、原位血栓形成和组织缺血。血管生成减少可能会进一步加剧血管丧失。

2.炎症与免疫失调　遗传和基因组研究的最新发现，以及高通量细胞表型技术的应用，促使重新关注SSc免疫失调的作用。SSc患者可能存在导致固有和适应性免疫失调的遗传倾向。诱发事件如感染、氧化损伤、坏死/凋亡细胞碎片或环境毒素都可能通过Toll样受体导致树突状细胞的活化。活化的树突状细胞产生Ⅰ型干扰素，引起T细胞向Th2型的极化，单核细胞分化为一个旁路激活型（M2），B细胞活化与浆细胞成熟并产生自身抗体。自身抗体形成免疫复合物，从而通过TLR信号进一步诱发Ⅰ型干扰素的产生。向Th2极化的T细胞和M2型巨噬细胞分泌促纤维化趋化因子和细胞因子，诱导成纤维细胞活化。其他T细胞亚群如调节性T细胞和Th17也参与其中。

3.纤维化　纤维化的特点为正常组织结构被致密结缔组织所替代，是SSc特征性的病理学标志并被认为是异常损伤愈合的一种形式。纤维化是遗传易感个体发生一系列复杂的血管和免疫介导损伤反应的最终结果。受损或活化的血管和免疫细胞可产生溶性介质、自身抗体和ROS，从而诱导间充质效应细胞的活化、过度聚集，并最终导致不可逆的细胞外基质蓄积和重塑，从而损伤组织结构，影响器官功能。(https://www.daowen.com)

4.缺氧　广泛的微血管病变和由此产生的毛细血管损失导致血流量减少和最终的缺氧。随着纤维化的发生，过多的ECM积聚增加了从血管到细胞的扩散距离，进一步加重组织缺氧。缺氧在体外和体内激活ECM相关基因，如胶原蛋白、脯氨酰羟化酶以及赖氨酸酰氧化酶，并直接刺激上皮细胞分化为活化的肌成纤维细胞。最近一项研究也支持缺氧在纤维化中的作用。研究者在髓系细胞中特异性地敲除了VEGF，小鼠出现纤维化和Wnt/β-catenin信号上调，最终导致显著纤维化［9］。

5.氧化应激与活性氧　氧化应激源于ROS的生成与抗氧化防御机制之间的不平衡。大量证据表明SSc患者存在氧化应激增强和ROS产生增加，提示两者在SSc发病中的作用［9］。过氧化氢和其他氧自由基可以反过来刺激胶原蛋白合成、肌成纤维细胞分化、TGF和Wnt/β-catenin通路的活化，以及其他可诱导的细胞反应［10］。

6.细胞因子、生长因子、趋化因子和脂质介质　多种与ECM的累积和间充质细胞功能相关的旁分泌/自分泌介质在SSc中表现出异常的表达或活性。除了TGF-β，结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）、血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、IL-4、IL-6、IL-13、腺苷、前列腺素F2α和溶血磷脂酸等可溶性介质，也都各自在纤维化的发病机制中发挥了作用，并可作为抗纤维化治疗的潜在靶点。