（二）发病机制

发病机制尚不确切。一般认为与三个方面有关：①链球菌及其产物的直接毒性作用；②免疫反应机制；③个体的遗传易感性。

1.链球菌及其产物的直接毒性作用　链球菌可产生多种细胞外毒素，在其致病性中也起重要作用。首先为链球菌溶血素（streptolysin），根据其对氧的稳定性分为链球菌溶血素O和S两种。链球菌溶血素O为含有-SH基的蛋白质，分子量为50～70kD，具有细胞毒性，可破坏中性粒细胞，引起胞内溶酶体的释放，导致细胞死亡；对心肌有急性毒性作用，可引起心脏骤跳，给小鼠或家兔等动物大剂量注射后可致动物在数分钟内死亡；抗链球菌溶血素O抗体（ASO）可在感染后持续存在数月至1年，是诊断链球菌感染的基本指标，但其活性可被皮肤中的脂质所抑制，这也可能是皮肤感染链球菌后不易发生风湿热的原因之一。链球菌溶血素S为小分子糖肽，无抗原性、对氧稳定为链球菌产生溶血环的原因。

2.免疫反应机制　风湿性心脏病的发病主要与Ⅱ型超敏反应相关，包括两个主要步骤：第一步，自身抗体的产生。链球菌感染人体后，人体发生风湿热的危险性与针对链球菌过强的免疫反应有关。其主要学说是分子模拟机制学说；链球菌抗原与人体组织（如心肌肌浆球蛋白与链球菌M蛋白，心瓣膜与菌壁多糖）存在交叉抗原。感染细菌后，人体产生了大量的自身抗体及活化的自身反应T细胞。第二步，上述自身抗体炎性细胞因子与心瓣膜内皮细胞反应，内皮细胞被激活，表达血管细胞黏附分子1。随后，T细胞（包括CD4+T和CD8+T细胞），通过内皮细胞渗透进入无血管结构的心瓣膜，形成阿孝夫小体或内皮下形成包含巨噬细胞和T细胞的肉芽肿病灶。最终由于新生血管的形成及病情的进展，心瓣膜变成瘢痕样的慢性病变，形成风湿性心脏病。目前，内皮细胞的激活被认为是风湿性心脏炎发病的机制。

免疫反应分为体液免疫和细胞免疫，研究已经证实在体液免疫中，RF病人血清中除IgM和IgG水平增高外，针对链球菌和心脏抗原的抗体（如抗M蛋白抗体、心脏抗体、抗肌球蛋白抗体、抗肌动蛋白抗体、抗磷脂酶B抗体）浓度也增高。在急性风湿热（acute rheumatic fever，ARF）和风湿性心脏炎（RHD）患者中，抗A组链球菌多糖抗体可维持5～12个月的高滴度（尤其是发展成为RHD时）。高滴度的脂磷壁酸（lipoteichoic acid，LTA）抗体和抗链球菌溶血素O（antistreptolysin O，ASO）在ARF发病起维持3个月，然后开始下降。有研究发现ARF患者或链球菌性咽喉炎与健康人群对照，两者血清抗心磷脂抗体（aCLa）水平并无明显不同，血清aCLa水平与急性期反应物水平也无关联。提示在ARF/慢性RHD患者中，血清aCLa不是病情活动的标记物，在RF的发病机制上并不扮演重要角色。但高水平的aCLa与急性心内膜炎发病率成比例，并与静脉和动脉栓塞的发生有关。有研究显示针对链球菌42kD透明质酸合成酶和56kD辅助蛋白的抗体可结合到未受损伤的人纤维母细胞上。在真核细胞浆膜有一52kD蛋白质能被针对链球菌56kD蛋白质的。(https://www.daowen.com)

3.个体遗传易感性　即使严重链球菌感染，也只有1%～3%的患者出现风湿热，这就强烈提示遗传易感性的存在。对大量风湿热患者的研究表明，B细胞标志D8/17抗原为风湿热的易感标志之一，细胞因子与炎症介质之间的协调作用在诱导特异性体液及细胞免疫方面起较大作用［6］。

4.毒素学说　另外的发病机制还有毒素学说，即链球菌产生许多产物，包括毒素和一些酶如链球菌溶血O和链球菌激酶等，可直接造成人体内组织器官的损伤。