（二）发病机制
OA的发病机制尚不十分明确，但经研究与软骨因素、滑膜因素、血循环因素等相关。
1.软骨因素
（1）软骨生理和退变：正常关节软骨呈浅蓝白色，半透明，光滑而有光泽，具有耐磨、传导关节负荷、吸收振荡和润滑关节等功能。关节软骨是一种特殊形式的结缔组织，主要由软骨细胞和软骨基质组成。从超微结构形态上可分为表浅层、移形层、辐射层和钙化层，其中移形层新陈代谢活跃，辐射层新陈代谢较少，钙化层呈现出衰老状态。成人的软骨内缺乏血管、神经及淋巴系统，其营养运输有赖于关节滑液的扩散，关节运动时产生的压力有助于这些营养物质在滑膜和软骨基质内的扩散。软骨基质成分改变，软骨细胞功能减退，胶原纤维的网状结构破坏，蛋白聚糖的降解，软骨力学性能的改变、衰退均与软骨退变相关。软骨细胞和基质的修复是有限而并非恒久不变的。随着年龄增长，软骨细胞与基质功能衰退，则修复功能终将衰竭而消失，退变继续发展。造成软骨退变的因素很多，如自身免疫反应、炎症介质、自由基、创伤等因素均能造成关节软骨的损害。
（2）关节创伤和制动：透明软骨损伤后修复形成的软骨类型为纤维软骨，在强度、弹性抗压、抗张能力及摩擦系数上都与透明软骨不同，使得局部生物力学发生改变，从而导致软骨退变，甚至坏死。较大的暴力可造成关节软骨损伤，但更重要的是日常生活经常遇到的钝性、重复性损伤。高能量损伤可破坏关节组织完整性，直接导致软骨组织坏死。机制可能是关节软骨基质由胶原纤维网状拱形结构与多聚半乳糖醛酸（PG）有机结合构成，可承受撞击而不发生损伤，但软骨基质承受5MPa压力负荷作用1小时后，软骨细胞即出现坏死，组织中PG降解丢失增加，且这种改变由软骨浅层逐渐向纵深发展；24小时后浅层胶原纤维断裂，基质金属蛋白酶（WIMP-3）在软骨浅层的表达明显升高，而WIMP-3可降解PG并激活其他胶原酶，进一步加重软骨基质和胶原的损耗。但若关节软骨深面受损，将影响软骨下骨及其血运，直接导致血肿、肉芽组织及新生骨形成和软骨纤维硬化。
另外，创伤会直接导致关节表面不平整，不但可造成关节运动时摩擦增大，而且会引起不同区域软骨承受负荷的差异，结果出现软骨胶原纤维的塑形、高应力侧的软骨变薄，以致OA形成。关节软骨受到损伤后能否发生OA也与关节的活动、制动等因素有关，损伤后过度活动或过度制动均会造成关节软骨退行性变。大量观察研究显示，如果关节固定超过4周时，软骨即发生不可避免的退行性变。创伤性OA的发生不仅取决于负荷强度，还取决于作用时间，而且与自体免疫反应和细胞因子引起的炎症反应有关：创伤后随着滑膜中性粒细胞产生的弹性蛋白酶逐渐升高和滑液中润滑素逐步降低，关节软骨界面润滑能力下降，软骨基质降解增加，使关节软骨遭到破坏。
（3）炎症介质和自由基：正常情况下，关节软骨细胞的凋亡和增殖及细胞外基质降解和合成处于一种动态平衡，从而保持关节软骨结构和功能的稳定，这种动态平衡是由多种细胞因子参与和完成的。细胞因子是参与免疫应答、介导炎症反应、调节细胞生理功能的小分子糖蛋白或多肽。细胞因子参与骨代谢可分为三类：分解代谢的细胞因子有IL-1、TNF-α、IL-6、IL-17、IL-18等；抑制代谢的细胞因子有IL-4、IL-10、IL-11、IL-13、IFN-γ；合成代谢的细胞因子有TGF-β、FGF、IGF、BMP等。
IL-1在OA发病机制中具有重要作用。IL-1是具有广泛生物学活性的炎症介质，是主要的促炎因子。正常关节液中含有微量的IL-1，且以IL-1β为主。在OA中IL-1可使Ⅱ、Ⅳ型胶原纤维的合成受到抑制，它们是透明软骨特征性胶原，并可促进Ⅰ、Ⅲ型胶原纤维的合成，抑制蛋白多糖的合成，导致软骨细胞变性，抑制软骨细胞增殖。除了IL-1，TFN-γ也可导致巨噬细胞激活后分泌IL-1和TNF-α、骨表面表达HLAⅡ类分子，并促使软骨细胞胶原合成率降低。TNF-α能促进PGE产生，而且可诱导软骨细胞产生过氧化反应，与IL-1共同促进软骨吸收，从而介导OA的软骨破坏。IL-6则与软骨损害迅速进展有关。
自由基在OA的发病中也起着重要作用。自由基可使脂质过氧化，破坏细胞膜，损伤DNA等生物大分子，破坏碳水化合物，影响花生四烯酸的代谢，从而破坏软骨。氧自由基不仅影响软骨的代谢，过量的氧自由基可破坏关节软骨表面胶原纤维，损伤软骨细胞，攻击透明质酸分子使其解聚和降解，从而导致软骨的损伤。羟自由基可使结缔组织中的透明质酸降解，从而失去黏性，破坏了细胞间的填充黏合质，滑液糖蛋白质解聚，致使微血管的通透性升高，失去黏弹性，丧失了对软骨的机械保护作用，加剧软骨磨损创伤和因增龄发生的退行性改变，软骨破坏释放的碎片刺激滑膜吞噬细胞的细胞膜，形成大量的氧自由基，形成恶性循环。一氧化氮（nitricoxide，NO）是典型的氧自由基，可通过多种途径促进关节软骨降解：①抑制胶原和蛋白聚糖的合成代谢；②活化基质金属蛋白酶家族（matrix metalloproteinase family of proteinase，MMPs）；③增加对氧化剂损伤的敏感性；④增加凋亡率。(https://www.daowen.com)
（4）自身免疫反应：Donohue等发现在胚胎及个体发育时期，软骨组织处于自身免疫系统隔绝状态，当关节软骨损伤后，可使软骨细胞、蛋白多糖及胶原蛋白的抗原决定簇显露，引起抗自体软骨成分的自身免疫反应，产生的抗原、抗体可抑制软骨细胞、蛋白多糖和胶原的合成，进一步加重软骨退变，使软骨进一步显露，再次激发自身免疫反应，使病情进行性加重，造成关节软骨的继发性损害。有学者曾在病变关节软骨部位检测到抗型胶原免疫球蛋白和补体沉着。动物研究中，OA大鼠关节腔内也发现大量的辅助T细胞浸润，而这种T细胞又激活了单核细胞炎性蛋白（MIP-1γ）的表达，该蛋白可促进破骨细胞的生长，加快软骨的破坏。
2.滑膜因素 Sakkas等在50%以上的OA患者的关节滑膜中观察到单核细胞（MNC）的浸润，其中包括T细胞和巨噬细胞。Heiner Appel等用免疫组化方法在OA患者关节软骨下也找到CD3+T细胞的浸润灶，这些MNC浸润是抗原趋化的结果。OA患者关节滑膜组织中聚集的T细胞表面不仅有CD25和CD38等淋巴细胞激活中期的表面标志物和CD45RO及HLAⅡ类晚期激活标志物，还有CD69这一T细胞激活早期的表面标志物，说明T细胞是在滑膜局部激活的，即局部炎症微环境的形成，促进了滑膜炎的加重和软骨细胞的破坏。近年研究发现，在OA患者滑膜中T细胞浸润、T细胞激活抗原、Th1细胞因子的产生和寡克隆T细胞的出现，以及滑膜中CD3-ζ链表达减少、MNC浸润等在软骨破坏中均起了重要的作用。T细胞分泌Th1/Th2两类细胞因子，前者包括IL-2、TNF-β和IFN-γ，介导细胞免疫应答；后者包括IL-4、IL-5、IL-10等，介导体液免疫应答。机体Th1/Th2平衡失调后，可导致自身免疫病的发生。50%的OA患者滑膜中存在IFN-γ、IL-2和IL-10转录产物的增加，提示OA患者的滑膜中呈现的主要是Th1细胞介导的免疫应答模式。研究进一步用流式细胞计量法在OA患者滑膜中找到Th1细胞因子IFN-γ转录产物，并发现Th1细胞数量与血清C反应蛋白、关节炎疾病活动度评分及滑膜衬里层的增生程度都密切相关。
Th1细胞可能是被抗原和/或IL-12趋化进入OA患者滑液中发挥作用的。在大多数OA患者的滑膜中，无论是mRNA水平（IL-12p40），还是蛋白质水平（IL-12p70），都与Th1细胞数量相关，提示IL-12是Th1细胞因子的主要诱导物。IL-12是一种由巨噬细胞产生的惰性物质，可能驱使OA滑膜液中细胞因子以Th1模式发挥作用。
另有学者研究发现，活化的T细胞可能通过诱导滑膜中胶原酶的产生来促成0A的关节破坏。血清基质金属蛋白酶-1（MMP-1）主要由T细胞产生，MMP是一族锌离子依赖性内源性蛋白水解酶，以水解细胞外基质为主要功能，可以促进软骨基质的降解。活化的T细胞在OA滑膜液中可能通过上述几种机制诱导软骨细胞的凋亡和破坏软组织。总之，增生性炎性细胞因子如IL-1、TNFβ、IFN-γ和IL-12在OA患者的关节滑膜中表达都增加，是滑膜炎和淋巴细胞软骨浸润的重要原因，其在OA的发病和进展中起到重要作用。
3.血循环因素 血液循环障碍引起的骨内高压是形成OA的重要因素，也是导致本病一系列临床症状如关节痛、休息痛的直接原因。骨内高压的本质病理变化是骨内静脉瘀滞，而骨内微循环的病理改变是引起骨内高压持续存在的主要原因。
由于骨内压升高后动静脉压力差缩小，营养血管的血流减少，血氧分压下降及乳酸含量升高，局部营养障碍而引起骨小梁坏死。坏死的骨小梁在修复改造过程中可引起骨质硬化。这一假设已经在OA的动物模型得到证实。此外，骨内静脉瘀滞将导致微循环的某些理化改变，进而不可避免地影响到滑膜，致使滑膜分泌酸性滑液，进而形成关节退变。同时，滑液的改变还使关节内软骨营养障碍，导致关节软骨中软骨母细胞活动紊乱，产生的软骨基质含量下降，而水含量的增加提高了OA发生的风险。所以有学者尝试采用手术、中药或推拿等方法加速微循环，改善静脉瘀滞，降低骨内压，可使膝OA的症状明显好转。