（二）发病机制

BD患者携带有多种致病基因，在感染源或自身抗原诱导下造成免疫功能的紊乱，包括细胞免疫和体液免疫紊乱、嗜中性粒细胞功能亢进、内皮细胞损伤与血栓形成，免疫系统针对自身器官组织产生反应，导致器官组织出现炎症和破坏。先天性和获得性免疫反应均参与BD发病，有关T细胞在BD发病中的作用日益受到重视，Th1细胞、Th2细胞、Th17细胞以及一些相关的细胞因子在BD发病中发挥着重要作用。

1.抗原在白塞病发病机理中的作用　研究表明，自身抗原通过分子模拟在BD的发展中起关键作用。已经观察到几种自身抗原，包括60kDa的热休克蛋白（HSP）和70kDa的HSP70蛋白，S抗原，感光体类视黄醇结合蛋白（IRBP），α-原肌球蛋白和αβ-晶状蛋白。从BD患者中分离出的最常见的微生物是链球菌。临床观察已发现链球菌感染与BD之间的关系，通过研究链球菌细胞壁M蛋白和原肌球蛋白之间的序列同源性，揭示了共享的免疫表位。这种链球菌表面蛋白与原肌球蛋白之间的相似性表明，分子模拟可能通过诱导对原肌球蛋白的免疫反应而导致BD所见的炎症。在不同的啮齿动物模型中，非交叉反应性免疫蛋白S抗原和IRBP诱导的实验性自身免疫性葡萄膜炎具有相似的病理学特征。这项研究表明，在BD患者和健康对照者中，由S抗原或IRBP刺激的PBMC都产生了与T辅助Th1和Th17介导的免疫反应相关的细胞因子。BD患者中S抗原特异性T细胞产生的IL-6水平和IRBP特异性T细胞产生的IL-6、IFN-γ和IL-17的水平显著高于健康对照者，提示自身抗原参与了BD的发病［10-11］。

2.先天性免疫细胞在白塞氏病发病机制中的作用　在BD中，NK细胞的数量降低且其细胞毒性受损，这表明NK细胞在自身免疫中起保护作用。研究报告指出，BD患者外周血中的NK细胞数量明显减少，这一变化与疾病活动有关。此外，研究表明，与健康对照组的数量相比，CD56brightCD16-和CD56dimCD16+NK细胞在BD患者的外周血中大量减少。BD患者外周血NK细胞的耗竭可能反映出这些细胞毒性细胞归巢于炎症位点以及通过Th1产生的细胞因子在BD患者体内激活和维持组织炎症，导致活动期的细胞毒性［12-13］。

中性粒细胞在先天免疫反应中起着至关重要的作用，中性粒细胞可破坏宿主细胞和组织，同时破坏微生物。组织损伤是炎症的主要诱因之一，而炎症又触发了免疫反应。细胞表面抗原（例如CD10、CD14和CD16）在嗜中性粒细胞中表达，并且与嗜中性粒细胞功能有关。BD患者中的中性粒细胞表现出较高的内在活化，可能与HLA-B51有关，并且参与BD病变的血管周浸润。嗜中性粒细胞过多会增加趋化，吞噬和超氧化物的产生。活性氧（ROS）的产生以及中性粒细胞介导的氧化应激异常可能在BD的发病机理中起重要作用。BD的特征在于静脉血栓形成，动脉瘤和血管闭塞，而内皮功能障碍和中性粒细胞血管炎症是介导BD患者血栓形成的关键因素。中性粒细胞的活化促进了BD中纤维蛋白原的氧化和血栓形成［14］。

3.自身免疫性T细胞和细胞因子在白塞病发病机制中的作用　Th1细胞介导的免疫反应在BD的发病机理中起重要作用。Th1细胞和相关细胞因子的表达水平与BD的活性有关。研究发现，活动性BD患者的Th1细胞及其细胞因子和转录因子T-bet的表达显著高于非活动性BD患者。Th1型细胞因子，如IL-2、IL-12、IL-18和IFN-γ水平的增加，已报道在患有活性BD的PBMCs中，IL-12和IFN-γ是Th1谱系的标志性细胞因子。IL-12由2个异二聚体亚基（p35和p40）组成，由DC、巨噬细胞和B细胞产生，是关键的Th1诱导细胞因子。产生IFN-γ的Th1细胞激活巨噬细胞，巨噬细胞负责细胞介导的针对细胞内病原体的免疫，并与BD有关。IL-18是促炎细胞因子，在Th1细胞的免疫反应中起重要作用。IL-18的功能是通过激活NK细胞来促进IFN-γ的产生，诱导NK细胞的细胞毒活性，并刺激T细胞分泌IL-12和IFN-γ。BD患者血清中IL-18和TNF-α的水平升高，这间接支持了这些促炎性细胞因子与BD发病机理有关的假说。另一项研究表明，与健康对照组相比，所有BD组的血清IL-18水平均显著升高，并且与患者的疾病活动性得分相关，表明IL-18参与了BD的发病［15-16］。(https://www.daowen.com)

越来越多的证据表明Th17细胞可调节炎症和自身免疫性疾病。转化生长因子-β（TGF-β）、IL-6、IL-21和IL-23等细胞因子通过激活信号转导子和转录激活子3（STAT3）和各种转录因子来促进Th0细胞向Th17细胞的分化。Th17细胞随后产生细胞因子，例如IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22和IL-23以调节炎症和自身免疫。Th17细胞和相关细胞因子的表达水平与BD的活动性有关。Th17细胞及其细胞因子和转录因子视黄酸相关的孤核受体α和γt（RORγt）的数量在活性BD患者比非活动性BD患者。活动期BD患者中循环Th17细胞的频率据报道显著高于缓解期相同患者中的频率。活动性BD患者的血清IL-17A/F水平与IL-23水平呈正相关，活动性炎症状态可能导致Th17细胞分化，在介导BD炎症反应中发挥重要作用［17］。

Th17/Th1和Th17/Treg平衡在活动性BD患者的炎症调节中具有重要作用。BD患者中Th17/Th1的比率高于健康对照者。研究表明IL-21在调节BD中的Th17和Treg细胞中起着关键作用，活动性BD患者的脑脊液（CSF）、脑实质炎症浸润和脑内血管内存在产生IL-21和IL-17A的T细胞，并累及CNS。Th17细胞参与病理诱导和增殖，而Treg细胞抑制自身免疫并增加对自身抗原的耐受性。Th17/Treg平衡为理解BD的免疫机制提供了基础。因此，BD以Th1和Th17细胞的免疫反应为主。Th1和Th17细胞与BD的活动性炎症有关，Th1/Th17平衡、Th17/Treg平衡和IL-17/23轴在BD患者的炎症和病理反应中起重要作用［18］。

4.其他细胞因子在白塞病中的作用　IL-1、IL-6和TNF-α是BD患者的主要促炎细胞因子，并且被认为是导致该疾病发展的主要炎症介质。这些细胞因子的SNPs与BD的发作有关，而基因多态性与BD的发病机制有关，这导致这些促炎性细胞因子的表达增加。据报道，活动性BD患者中IL-27的表达低于正常对照组。此外，重组IL-27通过干扰素调节因子8（IRF8）途径抑制BD患者和健康对照中Th17细胞的分化。IL-27表达的下降与BD眼内炎症有关，提示IL-27参与BD的发生和发展［19］。

总之，虽然白塞病的病因和确切发病机制仍然难以确定，但它可能是一种感染或环境因素在内的多因素过程，在遗传易感个体中触发自身反应性炎症反应。