（二）发病机制

1.DC的活化　在动脉壁的非淋巴环境中，T细胞活化需要依赖特异的抗原呈递细胞。在正常动脉中，DC常位于外膜，紧邻外弹力膜，其表达谱呈现未成熟细胞的特点，作用是维持T细胞无应答和阻碍血管周区抗原应答T细胞的活化。DC活化成熟后，分子表达谱发生改变，并迁移到二级淋巴组织，诱导抗原特异性T细胞应答。外膜DC的活化常发生在血管炎早期。巨细胞动脉炎的血管外膜有大量活化成熟的DC，产生炎性细胞因子白细胞介素（IL）-6、IL-18，同时表达与T细胞相互作用的共受体CD86。风湿性多肌痛的颞动脉缺乏炎性细胞浸润，DC活化成熟表达CD83。在风湿性多肌痛和巨细胞动脉炎中，活化的DC仍然留在动脉中，其机制是DC产生的趋化因子CCL18、CCL19、CCL21与其自身表达的趋化因子受体CCR7结合，导致DC滞留在血管壁内［14］。

2.T细胞的异常免疫反应　异常的免疫反应，特别是T细胞的异常免疫反应，可能与PMR的发病机理有关：一队列研究观察到PMR和（或）GCA患者的Th17淋巴细胞增加，调节性T细胞减少［15，16］。另外，有研究报道了PMR患者的T细胞亚群改变［17］，其中记忆效应T细胞的增加使共刺激分子28（CD4+CD28-和CD8+CD8-）减少［18］。由于记忆效应T细胞具有细胞毒性，并且在受刺激时会产生大量的IFN-γ和TNF-α，因此可以预见它们会影响PMR和GCA发病的原发性环境。NKG2D是一种参与清除衰老、感染和赘生性细胞的跨膜蛋白，通常在天然杀伤细胞，天然杀伤性T细胞和CD8+T细胞上表达［18］。然而在PMR/GCA中，记忆效应（CD4+CD28-）T细胞异常表达该分子，导致在遇到主要组织相容性Ⅰ级相关A链，主要组织相容性Ⅰ级相关B链和巨细胞病毒UL-16结合蛋白1-3相应的配体后，这些细胞共同刺激并增加了细胞因子的产生。在GCA患者受累及的血管组织中发现了这些配体［18］。目前尚不清楚T细胞的所有这些变化是PMR/GCA的原因还是慢性炎症的结果，但是高水平的记忆效应T细胞可能会导致疾病的慢性化。

3.B细胞失衡　PMR和GCA患者也显示出B细胞失衡：van der Geest等开展的一项34名新发患者的队列研究显示循环B细胞总数的减少，这与红细胞沉降率（ESR），C反应蛋白（CRP）和血清B细胞活化因子（BAFF）水平成反比［19］。新发PMR患者的TNF-α+B细胞减少，经GC治疗后恢复到正常水平［19］。

4.CTLA-4参与T细胞的负调节　细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序性死亡1（PD-1）都参与T细胞的负调节［20］，为了增强免疫系统对肿瘤细胞的反应，已经开发出了一类新型的药物，如对抗诸如CTLA-4和PD-1之类的免疫检查点的抑制剂。越来越多地使用免疫检查点抑制剂来治疗不同类型的癌症，这使一些与免疫相关的不良事件成为现实［21］，包括风湿病表现［22］。已有报道使用抗CTLA-4单克隆抗体ipilimumab［23］，抗PD-1单克隆抗体nivolumab［24］和另一种抗PD-1 pembrolizumab［25］治疗后的PMR病例。(https://www.daowen.com)

一种源于由于剪接的信使RNA转录而导致的跨膜序列缺失的可溶形式的CTLA-4与它的膜结合同种型具有许多抑制功能［26］。在不同的免疫介导的疾病中存在较高水平的sCTLA-4［27］。40名PMR患者，其中9名患者重叠GCA，与健康对照组相比，sCTLA-4水平升高［28］。在GCA患者的sCTLA-4的水平与大动脉中的FDG-PET证实与示踪剂摄取量相关。考虑到PMR和GCA重叠，有大血管受累与无受累的患者之间的sCTLA-4水平没有差异［28］。

5.JAK/STAT信号通路异常　Janus激酶（JAK）/激活信号转导通路（STAT）是不同细胞因子和生长因子使用的信号传导系统。JAK/STAT途径涉及生理和病理过程，包括癌症和自身免疫［29］。Janus激酶抑制剂已在RA、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮和溃疡性结肠炎中显示出功效。T细胞在GCA中维持慢性血管炎症［30］。在GCA的鼠模型中，托法替尼（一种对JAK2也具有轻微作用的JAK1和JAK3抑制剂）能够减少T细胞增殖并减少内膜增生［31］。目前尚不清楚该临床前证据是否也可能适用于PMR，因为IL-6轴参与了PMR［32］和GCA［33］，并且考虑到JAK/STAT途径也转导了IL-6信号［34］，所以JAK抑制剂可能是一种有吸引力的治疗选择，值得在临床研究中试验。