（二）发病机制

骨质疏松症及其骨折的发生是遗传因素和非遗传因素交互作用的结果（图28-1）。遗传因素主要影响骨骼大小、骨量、结构、微结构和内部特性。峰值骨量的60%～80%由遗传因素决定，多种基因的遗传变异被证实与骨量调节相关。非遗传因素主要包括环境因素、生活方式、疾病、药物、跌倒相关因素等。骨质疏松症是由多种基因-环境因素等微小作用积累的共同结果［16］。

1.细胞水平　骨细胞、成骨细胞（osteoblast，OB）和破骨细胞（osteoclast，OC）的凋亡与OP有密切关系。雌激素下降导致骨细胞凋亡，促进OP发生。OB的凋亡可能与Fas/Fas-L系统有关，TNF-α和IL-1促进OB的凋亡，OB的异常凋亡可能是骨质疏松症的发病机制之一。IL-1和MCSF通过抑制破骨细胞Caspases激活NF-κB促进破骨细胞增殖，导致骨吸收形成负平衡状态和OP的发生［17］。

2.信号通路水平

图28-1　原发性骨质疏松症的发病机制

（1）OPG/RANK/RANKL通路：骨保护素/核因子-κB受体活化因子/核因子-κB受体活化因子配体信号通路（图28-2），是调节骨重建过程中破骨细胞功能的重要通路［18］。OC是造血干细胞多核细胞在RANKL的介导下形成的。OB由间充质细胞分化而成。RANK来自TNF受体超家族的Ⅰ型糖蛋白，表达于OC表面，介导OC的发育和成熟。OPG是OC分化和活化的有效抑制剂，通过螯合RANKL阻断其与RANK的结合，抑制OC的形成［19］。间充质细胞产生的M-CSF是OC祖细胞增殖和分化的绝对要求，在M-CSF存在下，RANKL诱导脾细胞和单核细胞形成OC。肿瘤坏死因子受体相关因子（TNF receptor associated factor，TRAFs）是诱导OC分化的关键，TRAFs与RANK胞内区结合激活该通路。RANK与OB表面RANKL的结合是OPG/RANK/RANKL信号通路的第一步，在TRAF6的作用下启动下游信号通路。RANKL与受体RANK结合诱导TRAF的激活和累积，TRAFs与RANK的胞质结构域结合，激活下游NF-κB、MAPK、PI3K/Akt、CN/NFAT通路，引起一系列的细胞生物学效应。(https://www.daowen.com)

图28-2　OPG/RANK/RANKL信号通路

（2）Wnt/β-catenin通路：Wnt/β-catenin通路（图28-3）在骨重建、细胞的生长、发育、凋亡等方面发挥着重要作用。抑制剂SOST（硬化蛋白）、Krm（跨膜蛋白）、Dickkopfs与Wnt竞争性结合由OC分泌的LRP5/6。OB表达的WIF（Wnt抑制因子）、sFRP（分泌型卷曲相关蛋白）与Wnt结合，阻断Wnt、LRP5/6和Frizzled复合物的形成［20］。Wnt是该信号通路的关键启动因子。缺乏Wnt时，β-catenin在AXIN（支架蛋白）、APC（肠腺瘤息肉蛋白）、CK、GSK（糖原合酶激酶）复合物的作用下被磷酸化，最后被β-TRCP（泛素蛋白酶体）降解［21，22］。当Wnt存在时，LRP5/6、Wnt和Frizzled形成的复合物将GSK从磷酸化β-catenin转移至LRP5/6，有助β-catenin的稳定性。β-catenin进入胞核后，与TCF/LEF相互作用促进靶基因表达，刺激OB形成。绑定在β-catenin C端的核内蛋白Chibby通过抑制β-catenin和TCF/LEF相互作用，拮抗Wnt/β-catenin通路。

图28-3　Wnt/β-catenin信号通路

3.基因多态性　目前已发现并报道了大量与发生OP危险的相关候选基因。维生素D受体基因（VDR）位于12q13-14，有FokI、BsmI等酶切位点多态性，研究发现FokI多态性与BMD降低相关［23］，被认为是调控骨量的候选基因之一。雌激素受体（ER）主要有ERα和ERβ亚型，仅与腰椎BMD相关［24］。Ⅰ型胶原（COL1）是骨基质的重要构成成分，G-T突变导致胶原合成受阻，影响BMD合成引起OP［25］。降钙素受体（CTR）位于人类7号染色体，基因多态性位于核苷酸序列1377bp，该位点上C-T突变是影响CTR与配体结合及其信号通路的主要原因。但大多数候选基因仍还处在筛选确认阶段，研究结果也不完全一致。