五、治疗

五、治疗

（一）手术治疗

外科治疗目前被认为是胆囊癌最有效的治疗方式。近年来，随着诊疗技术的进步和对胆囊癌疾病认识的加深，胆囊癌患者获得手术的机会得以提高。例如，最近国内慎浩鑫等报道了国内西北地区17家医院2379例胆囊癌病例，高达1486例（62.5%）患者接受了手术治疗。尽管如此，胆囊癌术后的整体预后仍不甚理想。例如，国内耿智敏等回顾性分析438例胆囊癌患者的临床资料，发现整体胆囊癌患者术后的1、3、5年生存率分别为34.2%、26.8%和25.4%。日本Justo等回顾性分析92例胆囊癌患者的临床资料，发现胆囊癌患者的1、3、5年生存率分别为57%、30%和20%。

根治性切除过程中获得的肿瘤病理阴性切缘（R0切缘）被认为是影响治疗效果的主要因素。有研究报道，即使是进展期胆囊癌患者在手术治疗过程中获得R0切缘，其5年生存率也仅为13.7%～44.3%，而非R0切缘患者的5年生存率为0。关于术中R0切除的获得必然涉及手术方式的选择。胆囊癌的临床病理分期决定手术方式的选择。既往观点认为，对于Nevin Ⅰ、Ⅱ期或TNM分期0、Ⅰ期的早期胆囊癌患者，仅仅行单纯胆囊切除即可达到根治性目的，Ⅱ、Ⅲ期的胆囊癌需行胆囊癌根治术，而Ⅳ期胆囊癌无手术价值；Tis和T1a期胆囊癌仅仅行单纯胆囊切除，无须进一步其他治疗方式已得到公认。尽管目前有研究表明，T1a期患者仍有13%的区域性淋巴结转移，但并不影响患者的临床预后。但是对于T1b期胆囊癌患者手术治疗方式的选择，目前仍存在争议。最近，刘鹏等报道了一项有关T1b期胆囊癌手术方式选择的回顾性研究，接受胆囊切除+淋巴结清扫组和胆囊癌根治术（胆囊切除+距胆囊中心床2cm的肝脏楔形切除+肝十二指肠韧带内淋巴结清扫）组患者的生存期要明显长于单纯胆囊切除组，在有区域淋巴结浸润时，接受胆囊癌根治术患者的临床预后要显著好于胆囊切除+淋巴结清扫的患者。2016年日本学者Yamaquchi等报道，早期胆囊癌先行单纯胆囊切除术，术后病理回报提示为T1b的患者再行补救式胆囊癌根治术能明显改善患者的预后。然而，最近的一项荟萃分析研究报道，无论是T1a还是T1b期胆囊癌患者，接受胆囊根治术或胆囊切除+淋巴结清扫等积极的外科手术与接受单纯胆囊切除相比较，并不改善临床预后。因此，有关T1b期胆囊癌手术方式的选择仍无定论。如前所述，T1期患者仍有一定比例的微血管侵犯和区域性淋巴结转移，特别是肝床面胆囊癌，我们的经验更倾向于行胆囊癌根治术。

胆囊癌恶性程度高，就诊时大多为肿瘤晚期。最近慎浩鑫等报道了国内西北地区17家医院2379例胆囊癌的病例中，TNM Ⅳ期患者占55.3%，其中ⅣA期占12.8%，ⅣB期占42.3%。既往的观点认为，TNM Ⅳ期患者行手术治疗并不获益。但是最近研究表明，对Ⅳ期胆囊癌患者行扩大根治术可延长患者的生存期；对于Ⅳ期胆囊癌患者，即使无法行根治性切除，选择行姑息性手术治疗也可以改善患者的生活质量。所谓的扩大根治术主要是指胆囊切除、肝部分切除（S4a+S5）或扩大右半肝切除、肝外胆道切除+胆肠吻合、肝十二指肠韧带内淋巴结清扫、胰头十二指肠后上淋巴结清扫、腹腔干淋巴结、腹主动脉下腔静脉旁淋巴结清扫，有些病例选择门静脉切除重建或肝动脉切除重建，甚至加做胰十二指肠切除术。尽管这类手术在国内外某些大的临床中心常规开展，也取得了较好的临床效果，但其手术复杂程度高、手术时间长、涉及脏器多、术后并发症和病死率均较高。如日本Shimizu等报道了79例Ⅳ期胆囊癌行扩大根治术的临床研究结果，术后并发症高达48.1%，较常见的并发症为胸腔积液（36.7%）、黄疸（16.5%）、腹腔脓肿形成（13.9%）、吻合口瘘（7.6%）、切口感染（7.6%）和肺炎（7.6%）等，术后病死率高达11.4%。

诸多研究证实，MVI与胆囊癌患者术后的临床预后密切相关。早在20世纪90年代，Ouchi等报道临床预后差的患者中出现微血管、淋巴结及神经侵犯的比例显著高于其在临床预后好的患者（87%vs 29%）。Sasaki等于2006年报道了67例行手术治疗的胆囊癌病例，发现20例患者有MVI形成，5年生存率为20%，显著低于无MVI形成患者的48.5%；更为重要的是，进一步的COX多因素分析提示，MVI形成是胆囊癌患者术后临床预后的独立风险因素。同样，Tanabe等于2012年报道了41例行手术治疗的胆囊癌病例，发现淋巴结微转移和MVI形成可提示胆囊癌术后临床预后不良。因而，对存在微血管侵犯的患者常需要行胆囊癌根治术。然而，根据术前情况无法判断哪些胆囊癌患者存在MVI，术后病理才能证实MVI的存在。如前所述，微血管侵犯与肿瘤的临床病理分期密切相关，就是在T1期仍有一定比例的微血管侵犯，这也是我们提倡T1b期胆囊癌患者也选择行胆囊癌根治术的原因。此外，术前影像学资料提示肝脏面侵犯的患者，常伴随着血管侵犯，对于这类患者常需要行胆囊癌根治术或扩大胆囊癌根治术。

胆囊癌侵犯门静脉壁的现象较为常见，但转移入门静脉腔内形成癌栓的情况并不常见，因而目前有关胆囊癌合并PVTT患者的临床预后情况不甚清楚。通常而言，胆囊癌合并PVTT通常认为无法行根治性切除，针对这部分患者通常选择行全身化疗，但是化疗对无法根治性切除胆囊癌的效果并不甚理想。但是，对胆囊癌合并PVTT的患者，当癌肿侵袭局限于右肝且癌栓局限于右侧门静脉系统时，似乎行右半肝切除可望获得较好的临床预后。例如，国内梁廷波团队等报道1例胆囊癌合并PVTT病例，术前影像学资料提示胆囊癌肝脏侵袭，门静脉右支及肝内BDTT形成，选择行扩大胆囊癌根治术+术后SOX（S1+奥沙利铂）化疗方案，随访5个月，患者生存良好，未发现局部肿瘤复发。

胆囊癌合并BDTT的临床病例较为罕见，因而有关其临床预后的报道更为少见，但从目前仅有的几个个案报道来看，这类患者行胆囊癌根治术+BDTT取出或胆肠吻合术或胰十二指肠切除术，预后相对良好。Prinz等报道了2例胆囊癌合并BDTT患者接受手术治疗，分别存活了4年和10个月。Hughes和Modorikawa等分别报道了1例胆囊癌合并BDTT患者，接受手术治疗后分别存活了18个月和24个月。国内东方肝胆医院张宝华团队等报道了3例接受手术治疗的胆囊癌合并BDTT病例，术后无瘤生存期分别为30、17、23个月，总生存时间分别为58、41、40个月。这些研究提示，胆囊癌合并BDTT在胆囊癌根治术同时加癌栓取出或肝外胆管切除或胰十二指肠切除术，术后预后良好。(https://www.daowen.com)

（二）非手术治疗

1.化疗

对于不可切除的胆囊癌或胆囊癌术后患者常选择行全身化疗。目前胆囊癌最常采用吉西他滨+顺铂（GC）方案和吉西他滨+奥沙利铂（GO）方案。GC方案和GO方案在化疗反应有效率和延长患者生存期方面并无差异，但是选择GC化疗方案的患者更容易出现化疗后的贫血、粒细胞减少和血小板减少等骨髓抑制情况，选择GO方案的患者更容易出现周围神经病变和肝脏毒性反应。总体来说，目前针对胆囊癌的化疗方案仍难以令人满意。例如，国外一项应用GC方案的多中心临床研究发现，尽管有92.3%的疾病控制率，但是化疗有效反应率少于10%。尽管如此，目前学术界公认的是选择对胆囊癌患者进行积极的化疗可以延长患者的生存期。例如，2016年Singh等发表的一项回顾性临床研究表明，65例接受化疗的不可切除胆囊癌患者的生存期显著长于20例仅接受支持对症治疗的患者，并且进行联合化疗方案（GC方案或GO方案）的患者生存期长于选择单一化疗药物的患者。目前，积极探索针对胆囊癌的新辅助化疗可望肿瘤降期获得根治性手术的机会，进而延长患者的生存期。例如，Takita等报道了1例胆囊癌侵袭肝脏、结肠、十二指肠和腹腔干淋巴结转移的病例，选择吉西他滨+S1化疗方案，经过10个疗程，行PET/CT检查提示胆囊癌原发灶和转移淋巴结消失，获得手术机会。Adikrisna等报道了1例伴腹腔干淋巴结转移的Ⅳ期胆囊癌病例，选择GC化疗方案，经过4个疗程，CT检查提示胆囊癌原发灶缩小和腹腔干淋巴结消失，进而获得根治性手术的机会。此外，目前观点认为胆囊癌手术治疗后选择进一步辅助化疗可望使患者获益。2015年的一项荟萃分析发现，术后选择辅助化疗可以延长患者的总体生存时间，特别是在合并淋巴结转移、切缘阳性和非T1期的胆囊癌患者中更为明显。基于此观点，我们亦提倡胆囊癌合并MVI或BDTT/PVTT的患者，在选择积极手术的同时需行术后辅助化疗。

2.放疗

早在1970—1980年代，有学者就发现对无法行手术治疗的胆囊癌行放疗可以使患者获益，如缓解黄疸、皮肤瘙痒和疼痛，甚至可以使肿瘤缩小及延长患者的总体生存期。对行根治性手术切除的胆囊癌患者术后可常规选择放疗作为辅助治疗。例如，Mojica等回顾性分析了其所在医疗单位10年的胆囊癌患者资料时发现，行手术治疗后选择放疗组的胆囊癌患者的中位生存期为14个月，显著长于单纯手术治疗组的8个月；进一步分析发现，有区域性淋巴结转移和肝脏局部浸润的胆囊癌患者选择术后放疗最能获益。最近的一项荟萃分析报道，与单纯行手术治疗的胆囊癌患者相比较，术后选择行辅助放射治疗能显著降低患者的死亡风险比（HR）和复发HR，进一步分析亦证实，术后选择辅助性放疗主要是使转移淋巴结阳性或R1切除的胆囊癌患者生存时间延长，并不延长获得R0切除的胆囊癌患者的生存期。此外，即使是行姑息性手术的胆囊癌患者术后选择行放疗，也可以显著延长患者的生存时间。目前无有关胆囊癌合并MVI或PVTT/BDTT患者选择行放疗的文献报道。但是，淋巴结转移是早于血管侵犯的肿瘤转移事件，有淋巴结转移的胆囊癌患者行放疗可获益。因而，针对合并MVI或PVTT/BDTT的胆囊癌患者，我们建议可常规选择放疗。

3.其他治疗

胆囊癌的治疗效果不甚令人满意，积极探索其他治疗方式以期提高患者的生存质量和延长生存期。有文献报道，中医药治疗胆囊癌可以缓解患者的腹痛，降低黄疸，提高患者的生存质量。此外，免疫治疗联合放疗或化疗，可以提高胆囊癌患者的生活质量及延长生存期。例如，Bhamare等报道了1例手术治疗后化疗的Ⅳ期胆囊癌患者再选择行自身免疫强化治疗，患者的生活质量提高，生存期延长。