侵犯和转移机制
转移是乳腺癌最重要的临床问题之一。约90%的癌症死亡不是由原发肿瘤引起的，而是由转移性疾病引起的。转移是癌细胞从原发肿瘤中分离出来，通过淋巴管或血管到达远处的解剖位置，并形成新的肿瘤的过程。这种播散性疾病通常是广泛性和多灶性的，往往在肿瘤相对较大且已确立的情况下才被发现，通常对包括放疗在内的治疗具有耐药性，而且很难完全根除。因此，它代表了癌症治疗的一个主要的临床挑战。转移是一个复杂的过程，涉及无数分子（见图6-6）。
图6-6 乳腺癌细胞转移级联
注 （1）生长中的肿瘤缺氧刺激新血管的形成（血管生成），为肿瘤提供氧气和营养物质，并清除废物。（2）缺氧也是诱导上皮-间充质转化（EMT）的信号之一，在EMT中，圆形、贴壁的上皮癌细胞破坏细胞与细胞基底膜的接触，转变为可动的间质表型。（3）癌细胞产生基质降解酶，并通过基质血管、血管、淋巴管转移。（4）癌细胞在通过淋巴管、血管运输过程中经常与白细胞和血小板形成保护性复合体。（5）癌细胞在转移部位溢出并通过周围血管基底膜和基质入侵（使用类似步骤3的分子机制）。（6）为了在新部位成功地建立肿瘤，癌细胞必须再次刺激血管生成，如步骤1所述，并适应和在新环境中生长。
1.缺氧和血管生成
在乳腺癌发生的早期，它接受氧气和营养物质，并通过从血管中简单的扩散来处理废物。只要肿瘤直径≤2mm，这个过程就是有效的。一旦它开始生长变大，部分肿瘤，尤其是靠近中心的部分会变得缺氧，缺氧会引发复杂的分子级联反应，导致血管生成的刺激，新生血管会为肿瘤供血。在健康组织中，血管生成的过程受到严格控制（如在发育和伤口愈合期间），从而形成高度组织化的新血管系统。肿瘤血管生成的过程是不受控制的，结果会形成形状不好、曲折、没有出路、漏出的血管，而这些血管本身可能有助于促进血管扩张。
2.癌细胞与原发肿瘤的分离及EMT
缺氧也是导致肿瘤细胞在形态和行为上发生巨大变化的信号之一。在原发肿瘤包块内，起源于上皮细胞的癌症（如乳腺癌）的细胞本身在外观上也是典型的上皮细胞，这样的细胞具有圆形的形态，表现出极性，并与邻近的细胞和/或基底膜紧密附着。为了转移，这些细胞需要放松与周围环境的接触，变成更像间充质或成纤维细胞的形态，并变得有活力。这一过程被称为EMT。在分子水平上，这些戏剧性的变化主要是由蜗牛转录因子超家族成员（主要是Snail1/Snail2和Slug）精心策划的。它们的激活导致上皮标志物（包括E-钙黏蛋白）的抑制和间充质标志物（包括神经钙黏蛋白、波形蛋白、纤连蛋白、玻连蛋白）的上调，这些变化导致细胞黏附减少和运动增强。例如，上皮钙黏蛋白的下调会导致癌细胞极性的丧失和细胞附着的减少。细胞骨架元素波形蛋白和黏附分子神经钙黏蛋白的增加均促进了上皮细胞向间质细胞形态的改变，使细胞更具移动性和侵袭性。此外，Snail诱导的EMT使细胞对凋亡的抵抗性增强。(https://www.daowen.com)
3.基底膜和细胞外基质的侵袭和运动
癌细胞需要启动包括蛋白水解酶和转录因子在内的机制，来入侵基底膜和细胞外基质（ECM）。基质降解酶的最佳代表是基质金属蛋白酶，这是一类能够降解基底膜和ECM几乎所有成分的内肽酶家族。这个家族的成员在癌症中经常被上调，并促进肿瘤细胞迁移。有证据表明，在某些情况下，单个癌细胞以阿米巴样方式移动，而在其他情况下，成群的癌细胞可能共同作用，降解周围的ECM，并共同迁移。
4.血管内灌注和血行/淋巴行播散
为了从肿瘤转移或转移到远处，癌细胞必须进入局部淋巴管或血管，这一过程被称为血管内灌注。有证据表明，血管内灌注可以从以下方式来实现：一个活跃的细胞骨架的机制，即癌细胞利用层粘连蛋白、波形蛋白等元素形成板状伪足，直接伸向毛细血管内皮细胞，或由于癌细胞增长的压力机械损害血管。如前所述，肿瘤诱导的新血管系统的缺陷结构有助于促进这一过程。癌细胞一旦进入血管，就会产生由机械损伤、免疫攻击、缺氧或无氧引起的危险，然而有些癌细胞能够存活下来。有证据表明，当它们与其他癌细胞、血小板和白细胞形成集合体时存活的概率会提高，这可能是因为它们受到了免疫攻击的保护，也可能是由于血流剪切力对它们的物理缓冲作用的结果。
5.基底膜和细胞外基质的外渗和侵入
形成转移肿瘤瘤体的癌细胞是否在血液淋巴循环后再远处通过内皮细胞定植；或者这些癌细胞是否只是从探索到被捕获，而形成脉管内的癌栓？自从1889年佩吉特提出“种子和土壤”假说，这种争议已经存在了至少130年。文献中有充分的证据表明癌细胞在小血管中被机械夹持。然而，也有许多研究表明，癌细胞还需要能够与血管壁特异性地相互作用，以便黏附和渗出；有些研究还提供了特异性转移生态位的证据。有一种理论认为，癌细胞可能利用类似于白细胞运输的机制。在此，细胞因子将循环中的白细胞引导到炎症部位；在炎症部位，白细胞开始通过微弱的选择素介导黏附在血管内壁的内皮细胞上，随后通过整合素和免疫球蛋白超家族的成员介导黏附。一旦黏附，白细胞通过两种方式外渗。一种是通过信号传递给内皮细胞，即细胞连接和通过缝隙回缩通道；另一种是通过细胞外基质外渗。据报道，癌细胞也会通过这两种途径外渗，它们还会对内皮细胞造成永久性的物理损伤，从而形成一个突破口逃脱。显然，如前所述，支持癌细胞运动的潜在机制也起了作用，促进了这一进程。
6.肿瘤在新地点定植
一旦癌细胞成功地在远处的一个部位外渗，它们就会恢复到最初的上皮表型，即EMT。显然，新的微环境将与癌细胞留在原发部位并已适应的微环境大不相同。新环境的挑战意味着大多数弥散的癌细胞要么死亡，要么休眠，有时休眠多年，直到其或其后代适应或环境改变。导致表面上处于休眠状态的微转移开始活跃的情况是导致疾病的根本原因，如乳腺癌在明显成功的初步治疗数年甚至数十年后在远处复发的原因仍不清楚。