六、治疗
支气管哮喘的治疗目的：①达到并维持症状的控制。②维持正常活动，包括运动能力。③维持肺功能水平尽量接近正常。④预防哮喘急性加重。⑤避免因哮喘药物治疗导致的不良反应。⑥预防哮喘导致的死亡。
（一）常用治疗哮喘药物
治疗哮喘的药物种类繁多，可以分为控制药物和缓解药物两大类。
1.控制药物
控制药物是指需要长期每天使用的药物。这些药物主要通过抗感染作用使哮喘维持临床控制，其中包括吸入型糖皮质激素（ICS）、全身用糖皮质激素、白三烯调节剂、长效β2受体激动剂（LABA须与ICS联合应用）、缓释茶碱、色苷酸钠、抗IgE抗体及其他有助于减少全身激素剂量的药物等。
2.缓解药物
缓解药物是指按需使用的药物。这些药物通过迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状，其中包括速效吸入β2受体激动剂、全身用糖皮质激素、吸入性抗胆碱药物、短效茶碱及短效口服β2受体激动剂等。
（1）糖皮质激素：简称激素，是最有效的控制气道炎症的药物。给药途径包括吸入、口服、透皮贴剂或静脉注射等。①吸入给药：ICS的局部抗感染作用强；通过吸气过程给药，药物直接作用于呼吸道，所需剂量较小。通过消化道和呼吸道进入血液后药物的大部分被肝脏灭活，因此全身性不良反应较少。研究证明ICS可以有效减轻哮喘症状、提高生活质量、改善肺功能、降低气道高反应性、控制气道炎症、减少哮喘发作的频率、减轻发作时的严重程度、降低病死率。ICS是长期治疗哮喘的首选药物。国际上推荐的每天ICS剂量见表1-5。我国哮喘患者所需ICS剂量比表1-5中推荐的剂量要小一些。布地奈德溶液经以压缩空气为动力的射流装置雾化吸入，对患者吸气配合的要求不高，起效较快，适用于哮喘急性发作时的治疗。②口服给药：适用于轻、中度哮喘发作，慢性持续哮喘大剂量ICS联合治疗无效的患者，或作为静脉应用激素治疗后的序贯治疗。一般使用半衰期较短的激素，如泼尼松、泼尼松龙或甲泼尼龙等。对于激素依赖型哮喘，可采用每天或隔天清晨顿服给药的方式，以减少外源性激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用。泼尼松的维持剂量最好每天≤10mg。推荐剂量：泼尼松龙30～50mg/d，5～10天。具体使用要根据病情的严重程度，当症状缓解或其肺功能已经达到个人最好值，可以考虑停药或减量。地塞米松因对垂体-肾上腺的抑制作用大，不推荐长期使用。③静脉用药：严重急性哮喘发作时，应经静脉及时给予琥珀酸氢化可的松（400～1000mg/d）或甲泼尼龙（80～160mg/d）。无激素依赖倾向者，可在短期（3～5天）内停药；有激素依赖倾向者应延长给药时间，控制哮喘症状后改为口服给药，并逐步减少激素用量。
表1-5 常用ICS的每天剂量与互换关系
（2）短效β2受体激动剂（简称SABA）：常用的药物如沙丁胺醇（salbutamol）和特布他林（terbutaline）等。①吸入：可供吸入的SABA包括气雾剂、干粉剂和溶液等。这类药物松弛气道平滑肌作用强，通常在数分钟内起效，疗效可维持数小时，是缓解轻度至中度急性哮喘症状的首选药物，也可用于运动性哮喘。如每次吸入100～200μg沙丁胺醇或250～500μg特布他林，必要时每20分钟重复1次。1小时后疗效不满意者，应向医师咨询或去看急诊。这类药物应按需间歇使用，不宜长期、单一使用，也不宜过量应用，否则可引起骨骼肌震颤、低血钾、心律失常等不良反应。压力型定量手控气雾剂（pMDI）和干粉吸入装置吸入SABA不适用于重度哮喘发作；其溶液（如沙丁胺醇、特布他林、非诺特罗及其复方制剂）经雾化泵吸入适用于轻度至重度哮喘发作。②口服：如沙丁胺醇、特布他林、丙卡特罗片等，通常在服药后15～30分钟起效，疗效维持4～6小时。如沙丁胺醇2～4mg，特布他林1.25～2.5mg，每天3次；丙卡特罗25～50μg，每天2次。使用虽较方便，但心悸、骨骼肌震颤等不良反应比吸入给药时明显。缓释剂型和控释剂型的平喘作用维持时间可达8～12小时，特布他林的前体药班布特罗的作用可维持24小时，可减少用药次数，适用于夜间哮喘患者的预防和治疗。长期、单一应用β2受体激动剂可造成细胞膜β2受体的向下调节，表现为临床耐药现象，故应予避免。③注射：虽然平喘作用较为迅速，但因全身不良反应的发生率较高，临床较少使用。④贴剂：为透皮吸收剂型。由于采用结晶储存系统来控制药物的释放，药物经过皮肤吸收，因此可以减轻全身性不良反应，每天只需贴敷1次，效果可维持24小时。对预防清晨肺功能降低有效，使用方法简单。
（3）长效β2受体激动剂（简称LABA）：这类β2受体激动剂的分子结构中具有较长的侧链，舒张支气管平滑肌的作用可维持12小时以上。目前在我国临床使用的吸入型LABA有两种。①沙美特罗（salmeterol）：经气雾剂或碟剂装置给药，给药后30分钟起效，平喘作用维持12小时以上，推荐剂量50μg，每天2次吸入。②福莫特罗（formoterol）：经都保装置给药，给药后3～5分钟起效，平喘作用维持8～12小时以上。平喘作用具有一定的剂量依赖性，推荐剂量4.5～9.0μg，每天2次吸入。吸入LABA适用于哮喘（尤其是夜间哮喘和运动诱发哮喘）的预防和治疗。福莫特罗起效迅速，可按需用于哮喘急性发作时的治疗。不推荐长期单独使用LABA。
近年来推荐联合吸入ICS和LABA治疗哮喘。这两者具有协同的抗感染和平喘作用，可获得相当于（或优于）应用加倍剂量ICS时的疗效，并可增加患者的依从性、减少较大剂量ICS引起的不良反应，尤其适合于中度至重度持续哮喘患者的长期治疗。
（4）白三烯调节剂：白三烯调节剂通过调节LT的生物活性而发挥抗炎作用。同时也具有舒张支气管平滑肌的作用，适用于轻度哮喘的控制药物。常用半胱氨酰LT受体拮抗剂，如扎鲁司特20mg，每天2次，或孟鲁司特10mg，每天1次。此类药物不良反应较轻微，主要为胃肠道症状，少数可有皮疹、血管性水肿、转氨酶升高等，停药后可恢复正常。
（5）茶碱：具有舒张支气管平滑肌和强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢、呼吸肌等作用。低浓度茶碱具有抗感染和免疫调节作用。作为症状缓解药，尽管现在临床上在治疗重症哮喘时仍然静脉使用茶碱，但短效茶碱治疗哮喘发作或恶化还存在争议。因为它在舒张支气管，与足量使用的速效β2受体激动剂对比，没有任何优势，但是它可能改善呼吸驱动力。不推荐已经长期服用缓释型茶碱的患者使用短效茶碱，除非该患者的血清中茶碱浓度较低或者可以进行血清茶碱浓度监测时。具体给药方法如下。
口服给药：包括氨茶碱和控（缓）释型茶碱。用于轻度至中度哮喘发作和维持治疗。一般剂量为每天6～10mg/kg。口服控（缓）释型茶碱，昼夜血药浓度平稳，平喘作用可维持12～24小时，尤适用于夜间哮喘症状的控制。联合应用茶碱、激素和抗胆碱药物具有协同作用。但本品与β2受体激动剂联合应用时，易出现心率增快和心律失常，应慎用并适当减少剂量。
静脉给药：氨茶碱加入葡萄糖溶液中，缓慢静脉注射，速度不宜超过0.25mg/（kg·min）或静脉滴注，适用于哮喘急性发作且近24小时内未用过茶碱类药物的患者。负荷剂量为4～6mg/kg，维持剂量为0.6～0.8mg/（kg·h）。由于茶碱的“治疗窗”窄，以及茶碱代谢存在较大的个体差异，可引起心律失常、血压下降甚至死亡，在有条件的情况下应监测其血药浓度，及时调整浓度和滴速。茶碱有效、安全的血药浓度范围应在6～15mg/L。
（6）抗胆碱药物：吸入抗胆碱药物如溴化异丙托品和溴化泰乌托品（tiotropium bromide）可阻断节后迷走神经传出支，通过降低迷走神经张力而舒张支气管。其舒张支气管的作用比β2受体激动剂弱，起效也较慢，但长期应用不易产生耐药，对老年人的疗效不低于年轻人。
本品有气雾剂和雾化溶液两种剂型。经pMDI吸入溴化异丙托品气雾剂，常用剂量为20～40μg，每天3～4次；经雾化泵吸入溴化异丙托品溶液的常用剂量为50～125μg，每天3～4次。溴化泰乌托品（噻托溴铵）系新近上市的长效抗胆碱药物，对M1和M3受体具有选择性抑制作用，仅需每天1次吸入给药。本品与β2受体激动剂联合应用具有协同、互补作用。本品对有吸烟史的老年哮喘患者较为适宜，但对妊娠早期妇女和患有青光眼或前列腺肥大的患者应慎用。
（7）抗IgE治疗：抗IgE单克隆抗体可应用于血清IgE水平增高的哮喘患者。目前它主要用于经过ICS和LABA联合治疗后症状仍未控制的严重哮喘患者。目前在11～50岁的哮喘患者的治疗研究中，尚没有发现抗IgE治疗有明显毒副作用，但因该药临床使用的时间尚短，其远期疗效与安全性有待进一步观察。价格昂贵也使其临床应用受到限制。
（8）变应原特异性免疫疗法（SIT）：通过皮下给予常见吸入变应原提取液（如尘螨、猫毛、豚草等），可减轻哮喘症状和降低气道高反应性，适用于过敏原明确但难以避免的哮喘患者。其远期疗效和安全性尚待进一步研究与评价。变应原制备的标准化也有待加强。哮喘患者用此疗法应严格在医师指导下进行。目前已试用舌下给药的变应原免疫疗法。SIT应该是在严格的环境隔离和药物干预无效（包括吸入激素）情况下考虑的治疗方法。现在没有研究比较其和药物干预的疗效差异。目前还没有证据支持使用复合变应原进行免疫治疗的价值。
（9）其他治疗哮喘药物。①抗组胺药物：口服第二代抗组胺药物（H1受体拮抗剂）如酮替芬、氯雷他定、阿司咪唑、氮斯汀、特非那定等具有抗变态反应作用，在哮喘治疗中的作用较弱。可用于伴有变应性鼻炎哮喘患者的治疗。这类药物的不良反应主要是嗜睡。阿司咪唑和特非那定可引起严重的心血管不良反应，应谨慎使用。②其他口服抗变态反应药物：如曲尼司特（tranilast）、瑞吡司特（repirinast）等可应用于轻度至中度哮喘的治疗。其主要不良反应是嗜睡。③可能减少口服激素剂量的药物：包括口服免疫调节剂（氨甲蝶呤、环孢素、金制剂等）、某些大环内酯类抗生素和静脉应用免疫球蛋白等。其疗效尚待进一步研究。
（二）长期治疗方案的确定
哮喘的治疗应以患者病情的严重程度为基础，根据其控制水平类别选择适当的治疗方案。哮喘药物的选择既要考虑药物的疗效及其安全性，也要考虑患者的实际状况，如经济收入和当地的医疗资源等。要为每个初诊患者制定哮喘防治计划，定期随访、监测，改善患者的依从性，并根据患者病情变化及时调整治疗方案。哮喘患者长期治疗方案分为5级（表1-6）。
表1-6根据哮喘病情控制分级制订治疗方案(https://www.daowen.com)
对以往未经规范治疗的初诊哮喘患者一般可选择第2级治疗方案；哮喘患者症状明显，则应直接选择第3级治疗方案。从第2级到第5级的治疗方案中都有不同的哮喘控制药物可供选择。而在每一级中都应按需使用缓解药物，以迅速缓解哮喘症状。如果使用含有福莫特罗和布地奈德单一吸入装置进行联合治疗时，可作为控制和缓解药物应用。
如果使用该分级治疗方案不能够使哮喘得到控制，治疗方案应该升级直至哮喘控制为止。当哮喘控制并维持至少3个月后，治疗方案可考虑降级。建议减量方案如下。
（1）单独使用中剂量至高剂量吸入激素的患者，将吸入激素剂量减少50%。
（2）单独使用低剂量激素的患者，可改为每天1次用药。
（3）联合吸入激素和LABA的患者，将吸入激素剂量减少约50%，仍继续使用LABA联合治疗。当达到低剂量联合治疗时，可选择改为每天1次联合用药或停用LABA，单用吸入激素治疗。若患者使用最低剂量控制药物达到哮喘控制1年并且哮喘症状不再发作，可考虑停用药物治疗。上述减量方案尚待进一步验证。通常情况下，患者在初诊后2～4周回访，以后每1～3个月随访1次。出现哮喘发作时应及时就诊，哮喘发作后2周至1个月内进行回访。
（三）急性发作的处理
哮喘急性发作的治疗取决于发作的严重程度以及对治疗的反应。治疗的目的在于尽快缓解症状、解除气流受限和改善低氧血症，同时还需要制定长期治疗方案以预防再次急性发作。
对于具有哮喘相关死亡高危因素的患者，需要给予高度重视，这些患者应当尽早到医疗机构就诊。高危患者包括：①曾经有过气管插管和机械通气的濒于致死性哮喘的病史。②在过去1年中因为哮喘而住院或看急诊。③正在使用或最近刚刚停用口服激素。④目前未使用吸入激素。⑤过分依赖速效β2受体激动剂，特别是每月使用沙丁胺醇（或等效药物）超过1支的患者。⑥有心理疾病或社会心理问题，包括使用镇静剂。⑦有对哮喘治疗计划不依从的历史。
1.轻度和部分中度急性发作的治疗
家庭或社区中的治疗措施主要为重复吸入速效β2受体激动剂，在第一小时每20分钟吸入2～4喷。随后根据治疗反应，轻度急性发作可调整为每3～4小时吸入2～4喷，中度急性发作每1～2小时吸入6～10喷。如果对吸入性β2受体激动剂反应良好（呼吸困难显著缓解，PEF占预计值＞80%或达到个人最佳值，且疗效维持3～4小时），通常不需要使用其他的药物。如果治疗反应不完全，尤其是在控制性治疗的基础上发生急性发作，应尽早口服激素（泼尼松龙0.5～1mg/kg或等效剂量的其他激素），必要时到医院就诊。
（1）氧疗与辅助通气：哮喘急性发作时，由于支气管平滑肌痉挛和平喘药物应用后引起的V/Q比例失调加重，可出现低氧血症。应经鼻导管吸入较高浓度的氧气，以及时纠正缺氧。如果缺氧严重，应经面罩或鼻罩给氧，使PaO2＞60mmHg。只有出现CO2潴留时才需限制吸氧浓度。
如果患者全身情况进行性恶化，神志改变，意识模糊，PaO2＜7.98kPa（60mmHg），PaCO2＞6.65kPa（50mmHg），应及时行气管插管或气管切开，行机械辅助通气。鉴于哮喘时气道中广泛的炎症和分泌物，通过呼吸机按常规给予通气量，不仅难以达到纠正低氧血症的目的，反可因加重肺部通气/血流（V/Q）比率失调，易引起容积伤等并发症，故近年来主张应用允许性高碳酸血症通气又称控制性低通气量辅助呼吸（mechanical controlled hypoventilation，MCHV）。
（2）β2受体激动剂：轻度至中度哮喘发作应用手控定量气雾剂（MDI）辅以储雾罐装置，在1小时内每20分钟吸入2～4喷，多可缓解症状。中度至重度哮喘发作患者，应用沙丁胺醇溶液以氧气或压缩空气为动力持续雾化吸入，或者皮下或静脉注射β2受体激动剂。肾上腺素0.25～0.5mg前臂皮下注射，必要时30分钟后可重复注射1次。但对于心律不齐或心动过速的老年患者应慎用。
（3）氨茶碱：以每小时0.6～0.8mg/kg的速率静脉滴注，可以维持有效血药浓度。如果24小时内患者未用过茶碱，则应首先缓慢地经静脉注射负荷量（4～6mg/kg）的氨茶碱，以使氨茶碱迅速达到有效血浓度。但应注意，静注本品的速度过快或剂量过大，可能引起严重不良反应甚至心脏停搏。
（4）抗胆碱药：溴化异丙托品气雾剂每次4喷，每天4次吸入。与β2受体激动剂气雾剂同时应用有相加作用。溴化异丙托品溶液与β2受体激动剂溶液同时雾化吸入疗效更好。
（5）糖皮质激素：布地奈德溶液经射流装置持续雾化吸入可用于急诊住院患者的初始治疗。中度哮喘发作可口服泼尼松，每天30～50mg，分1～2次口服。重度哮喘发作则应及时静脉滴注琥珀酸氢化可的松200～600mg。必要时每天剂量可增至1500mg。甲泼尼龙静脉滴注，每天用量40～160mg。重度哮喘发作时应用全身激素的原则是足量、短程、经静脉给药。
2.重度哮喘发作的治疗
原称哮喘持续状态（status asthmaticus），除了上述治疗措施外，应酌情给予下列治疗。
（1）补液：根据失水及心脏情况，静脉补充液体，纠正因哮喘持续发作时张口呼吸、出汗、进食少等原因引起的脱水，可避免痰液黏稠导致气道堵塞。每天补液量一般为2500～3000mL，应遵循补液的一般原则，即先快后慢、先盐后糖、见尿补钾。
（2）纠正酸中毒：严重缺氧可引起代谢性酸中毒，后者可使患者的支气管对平喘药的反应性降低。可用5%碳酸氢钠静脉滴注或缓慢静脉注射。常用量可用下列公式预计：所需5%碳酸氢钠毫升数=［正常BE（mmol/L）-测定BE（mmol/L）］×体重（kg）×0.4，式中正常BE以3mmol/L计算。但是应避免形成碱血症，因为氧离曲线左移不利于血氧在组织中的释放。
（3）合理使用抗生素：重度哮喘发作患者气道阻塞严重，易于产生呼吸道和肺部感染，故应酌情选用广谱抗生素静脉滴注。由于部分哮喘患者属于特应症，对多种药物过敏，应防止药物变态反应的发生。
（4）纠正电解质紊乱：部分患者可因反复应用β2激动剂和大量出汗而出现低钾、低钠等电解质紊乱，应及时予以纠正。
（5）并发症的处理：当患者出现张力性气胸、痰栓阻塞或呼吸肌衰竭时应及时诊断、及时处理。否则，患者常因此而死亡。值得指出的是，当一名重度哮喘发作患者的哮鸣音突然降低或消失，但其发绀和呼吸困难更为严重时，不能简单地误认为病情缓解而应考虑有合并上述并发症的危险，应及时查明原因，对症治疗。并发张力性气胸的患者应及时行胸腔闭式引流术，黏液痰栓阻塞气道的患者可行支气管肺泡灌洗术（BAL），并发呼吸肌衰竭的患者应及时建立人工气道，行机械辅助通气。