第三节 转化医学
一、概念
针对基础与临床研究的鸿沟和屏障加大，1992年，D.W.Choi在《科学》（Science）杂志首次提出“从实验室到病床”的概念。1996年，J.Geraghty在《柳叶刀》（The Lancet）杂志上第一次提出了“转化医学”这一新名词。2003年，美国国立卫生研究院(The National Institutes of Health,NIH)的Elias Zerhouni在《科学》杂志上首先全面阐述了转化医学的概念，其典型含义是将基础研究的成果转化为有效的临床治疗手段，强调从实验室到病床旁的连接，通常称之为“从实验台到病床旁”。
随着转化医学在医学研究中的重要性不断提升，其定义和内涵也在不断变化和丰富。目前，对于转化医学的认识，主流的观点是将“从实验室到临床使用的应用型研究”定义为转化医学，将在实验室获得的关于疾病病理及治疗机制的新认识开发出新的临床使用手段用于对疾病的诊断、治疗和预防等。还有学者主张转化医学的概念应有新的内涵，即“将研究结果、结论应用到日常临床及健康保健工作中”，是一个将医学研究成果普及到大众的过程。前者被称为转化研究1（简称T1），后者被称为转化研究2（简称T2）。“从实验室到病床”的T1型研究中多涉及分子生物学、基因技术及其他基础医学，需要有较强的实验室研究基础同时结合较多相关边缘学科的技术支持；而T2型研究的“实验室”是社会和宣传机构，通过医学科学的普及将T1的成果应用到每个个体之中。事实显示，许多已经在临床上得到应用的好的方法和结果没有得到充分的利用。因此，广义的转化医学概念应包括上述的T1和T2型研究，狭义的转化医学仅指T1型研究。
具体而言，转化医学是指能够将基础研究与解决患者实际问题结合起来，将基础研究的成果迅速有效地转化为可在临床实际应用的理论、技术、方法和药物，处理实际患者的疾病预防、诊断和治疗及预后评估的医学研究。其基本特征是多学科交叉合作，针对临床提出的问题，深入开展基础研究，研究成果得到快速应用，实现从“实验室到床边”的转化，再从临床应用中提出新的问题回到实验室，为实验室研究提出新的研究思路，也就是实验室与临床研究的双向转化。
二、产生背景
转化医学概念的产生是有时代发展的历史原因的，主要体现在以下几个方面。
（一）基础研究与临床问题解决之间脱节
随着科学技术的发展，人们在解决人类健康问题上取得了很大的进步，但科研领域人力、物力的投入与问题解决之间并不对应，投入大、产出少。2003—2006年，美国国立卫生研究院(NIH)花了15亿美元用于基因治疗研究，这项巨额的投资换来了25000篇的研究论文。但是要把这项技术运用到临床治疗之中还有很长的路要走。就肿瘤来说，分子机制研究进步很快，但实体瘤患者的长期生存率并未得到明显提高，生存率的提高还主要依赖于肿瘤的早诊和早治。如从1976年到2000年的25年间，肺癌的5年生存率仅提高25％，结肠癌提高28％。近40年来，美国动用2000多亿美元的科研经费和大量的人力用于肿瘤的研究，“收获”了与肿瘤相关的156万篇研究论文。1986年，诺贝尔奖（1975年）得主雷纳托·杜尔贝科（Renato Dulbeco）在《科学》杂志上撰文，认为对肿瘤等重大疾病通过零打碎敲的研究是解决不了问题的，要治愈人类重大疾病必须通过破译基因组后才能实现。经过4年多的论战，美国终于在1990年10月启动人类基因组计划(HGP)，2003年4月完成人类基因组测序。但是，测序完成后人们期望了解自身秘密的愿望并没有实现，而只是在了解人类自身的道路上迈出了第一步。很显然生物体是一个复杂体，基础科学研究与实际脱节明显存在，两者之间存在“篱笆”。如何拆除这种篱笆，促进基础研究与临床应用之间的结合是人们关注的焦点。
（二）疾病谱的转变使医疗成本大大增加
由于工业化及生活方式的改变，疾病谱在不同的国家有很大差异。发达国家疾病谱以慢性病为主，发展中国家以传染性疾病和营养缺乏病占主导。而像我国这样的发展中国家，随着经济的快速发展，已从以急性病为主转向以慢性病为主，兼有发达国家和发展中国家两种疾病谱的特征。随着寿命的延长，慢性疾病发病率的增高，使医疗消耗不断增加，医疗负担越来越沉重。因此，疾病的预防和早期干预将是一个重要的课题。传统的单因素研究方法已无法满足这些慢性病的防治需要。慢性病的防治需要包括基础和临床等多学科的合作研究，采用多因素研究模型的思路。由于遗传背景的差异及疾病的特异性，对同样疾病用同样方法治疗所取得的疗效和产生的毒副反应完全不一样，基于分子分型的个体化治疗的需求明确地提出来了。
（三）基础科学研究积累大量数据的意义需要解析
基因组学、蛋白质组学等各种组学的发展积累了大量的数据。假如不能有效利用这些数据，它们就是一堆垃圾。如何将大量的数据转化为解决医疗问题的有用信息是迫在眉睫需要解决的难题。这个难题的破解需要生命科学、数学、计算机科学和医学领域专家的有效合作与交叉研究。科学研究从微观走向宏观，整合的系统生物学的时代即将来临，为改变医学研究模式提出了强力的需求。
（四）基础研究和药物开发及医学实践三者需要整合
随着科学研究的不断深入，医学基础研究、药物开发和医学实践之间脱节现象日渐严重，基础科研成果转化遭遇瓶颈，科研投入与产出严重失衡，实验室的研究成果难以转化到临床实践中，从事基础研究的科学家，大多不是从临床应用为出发点进行研究，而临床工作者又缺乏从事基础研究的条件，所以基础研究与临床应用之间缺乏真正的交流与合作，存在一条无形的鸿沟。这种基础研究和药物开发及医学实践三家分离的局面浪费了大量的资源，而且解决问题的效率不高。尽管医疗费用成倍上涨，医学的根本性问题并未有效解决。如何以患者的需求为导向，开展医学科学实践，这是转化医学的根本目的。通过三者的密切结合，提高解决医学重大问题的效率，是解决这个医学根本性问题的有效途径。
三、发展现状
虽然转化医学的概念提出才十几年，但已引起了世界各国的广泛关注和重视。为了促进转化医学的发展，目前世界上各主要的核心期刊都开辟了转化医学专栏，同时还出版了《科学转化医学》（Science Translational Medicine）、《转化医学杂志》（Journal of Translational Medicine）和《转化研究》（Translational Research）等3本国际性专业杂志。
（一）在国外的发展现状
1.美国投入加大及医学培养模式的改变 哈佛大学医学院是转化医学的先行者，早在2005年即提出了“转化医学不是一个随时可以应用的孤立的主意或想法，而是一个需要每个人关注的理念，它应当成为健康供给的现代理解的基础”，而“健康供给”则是涉及诸多与人类健康有关学科的大概念。哈佛大学医学院近年来正是按照此理念在学校建设发展的各方面快速地推进转化医学实践，并取得实质性进展。2007年，哈佛大学医学院专门任命了负责“临床和转化研究”的院长(Dean)和副院长 (Associate Dean)，这是该院历史上新增的两个院长级领导岗位。学院随即开始基于已有的转化医学研究基础进行卓有成效的战略性规划发展，其代表就是在2008年获得美国国立卫生研究院（NIH)高达1.175亿美元和哈佛大学校内基金0.75亿美元的5年期资助。它不仅是迄今NIH一次性资助高校发展转化医学的最大一笔款项，而且还是在美国金融危机最严峻的形势下毫无异议地给予的全额资助，可见美国政府对转化医学的支持和决心。
另外，NIH于2006年推行了临床转化医学奖励计划(Clinacal and Translational Science Award，CTSA)，已在30多所大学和医学院建立了转化医学中心或临床转化科学中心。欧洲联盟每年用于健康相关的转化型研究预算为60亿欧元，英国在5年内已投资4.5亿英镑用于转化医学中心的建设。因此，转化医学中心的建立在国外已经初具规模。
在加大经费投入建立转化医学中心的同时，哈佛大学医学院的研究体制和教育培养体制也在相应发生变化，可以归纳为鼓励学科之间的联合及医学人才的联合培养。2004年，“麻省理工学院—哈佛博德研究所(Broad Institute)”成立，以倡导能够起到转化医学效果的新模式合作科学为目标，目前已有4亿美元的办所基金。还有著名的“医学与创新技术中心(Center for Intergration of Medicine and Innovative Technology,CIMIT)”，是联合波士顿地区十多家学校、医院、实验室以及健康保健组织而成的临床应用技术研发组织，其业绩卓著，并已被英国曼彻斯特（Manchester）大学复制，他们的主要工作是联系和整合相关力量，促进临床(及研究)应用技术的发展。目前，哈佛生物医药学在哈佛大学技术转化的比例中已超过50％，可见他们在转化医学的发展方面已突破实验室和临床的相互转化，而延伸到了基础、临床研究到产业(市场)的相互转化。另外，众所周知，哈佛大学医学院每年仅招收160名左右医学专业学位项目——医学博士（Medical Doctor,MD)学生，突出地显示出其医学教育的精英性。尽管如此，这其中每年还有30名是和麻省理工学院联合培养的，而每年18％左右的MD学生将分别进入与其他兄弟学院合作的联合学位项目，如：MD—PhD(基础科学、社会科学及工程科学)、MD—MPH、MD—MBA及MD—MPP项目等。因此，从医学生的培养方面看，哈佛不仅重视精英式教育，也同时非常注重培养具有交叉学科背景的优秀人才，使他们成为未来转化医学事业的中坚。
2.法国卫生部门设立临床研究中心 1993年，法国卫生部首次制定临床研究项目，法国大学教学医院的生物医学研究方式得到明显改变。临床中多学科、技术交叉性研究项目面临的困难日益增多。为保证项目质量、良好的临床实践和项目安全，由特殊人员组成的临床研究平台相继成立。这些名为临床研究中心（ Clinical Investigation Centers, CICs）的单元，对学术和产业研究人员开展的针对患者和健康志愿者的医学研究工作开放。
CICs的研究活动与大学医院研究项目密切相关，同时为本地临床和基础研究团队提供服务，它鼓励所有研究者使用中心密切相关的研究设备，充分满足专业临床研究最佳状态时的需求。
2008年，法国已建立覆盖全国的23家临床研究中心网络，并且接受专业机构每4年一次的评估，其研究经费来自国家各级卫生部门、各类基金会和医药企业。CICs极大促进了法国临床研究工作的开展。
3.英国政府确定转化医学研究战略 2007年1月，英国政府成立健康研究战略协调办公室（The Office for Strategic Coordination of Heath Research, OSCHR），整合医学研究理事会（Medical Research Council,MRC）和国家健康研究所（National Institute for Health Research,NIHR）的研究工作，构建英国健康研究新策略，确定MRC、NIHR、国民健康保险制度（National Health Service,NHS)研究主题和优先领域。
OSCHR职责包括转化医学研究、公共卫生研究、电子健康档案研究、方法学研究、人力资源发展等五个方面，明确提出基础研究新发现转化为新的治疗方法、服务于临床实践的医学研究战略，成立了转化医学委员会、电子健康档案研究委员会、公共卫生研究委员会。OSCHR对转化医学研究投入了巨额奖金。
在转化医学委员会的组织下，英国的转化医学研究进展显著，构建了临床研究机构领域战略协调论坛；启动了药物发现与早期研制、诊断学、方法学、实验医学、大规模临床试验和卫生技术评估等领域新规划；资助治疗路径创新研究，改变了该研究原有资金短缺的局面。
（二）在国内的发展现状
我国的转化医学研究起步相对较晚，但正在努力追赶世界的步伐。目前，国内已经相继在医院、科学院层面建立了一批以转化医学研究为主旨的研究中心。其宗旨在于通过先进理念的引入加速我国转化医学的普及和发展。2007年和2008年，北京协和医院连续召开了“第一届国际转化医学大会”和“第二届国际转化医学大会”。2009年，湖南大学湘雅转化医学研究中心在湘雅医学院成立，随后国内首家儿科转化医学研究所在上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心成立。同年年末，中国科学院深圳先进技术研究院成立了转化医学研究与发展中心，首次将转化医学的命题引入了中科院系统。2010年9月，北京协和医院成立转化医学中心，这意味着转化医学近年在国内的飞速发展。另外，一系列以转化医学为主题的国际会议逐渐增多，国际交流日益深入。
从国家层面政府也对转化医学给予了高度的重视和支持。《中共中央关于制定国民经济和社会发展第十二个五年规划的建议》辅导读本中指出：“以转化医学为核心，大力提升医学科技水平，强化医药卫生重点学科建设。”由韩启德教授和桑国卫教授领衔200多位专家、历时2年完成的“健康中国2020”战略研究中也提出：“推动有利于国民健康的医学模式的转化；依靠科技进步，促进卫生事业的发展。”
目前，转化医学国内研究的总体发展态势是主要大城市发展得早、快，而其他城市发展相对缓慢。其发展也存在严重的城市间和地区间的不平衡。例如，广东省科技局和深圳市相关部门大力推动大专院校和科研机构有创新和开发能力的研究人员作为企业代表，进驻相关企业，实现产学研有机结合，优势互补。这一政策的实施有助于医学成果在该地区的快速转化。而在一些欠发达省份，由于其基础研究和临床研究水平相对低下，很难建立比较高效的转化医学研究体系，在我国转化医学研究仍处于摸索阶段的大环境下尤为艰难。虽然如此，目前国内的转化医学研究仍呈现蒸蒸日上的发展态势。相信在不久的将来会有更多的综合性转化医学专门机构，以及更多的促进转化医学研究的策略出台。
四、研究内容
转化医学是生物医学发展特别是基因组学、蛋白质组学及生物信息学发展的时代产物。转化医学的中心环节是生物标志物的研究。开发和利用各种组学方法及分子生物学数据库，筛选各种生物标志物，用于疾病危险度估计、疾病诊断与分型、治疗反应和预后的评估，以及治疗方法和新药物的开发。转化医学将通过下列三个方面推动21世纪3P(predictive，prognostic and personalized medicine)医学即预测、预后和个性化医疗的发展。
（一）分子标志物的鉴定和应用
基于各种组学方法筛选出早期诊断疾病，预测疾病(个体疾病敏感性预测)，判断药物疗效和评估患者预后的生物标志物及药物靶标。靶标的确立，有助于有针对性地探索新的药物和治疗方法，提高药物筛选的成功率，并缩短药物研究从实验到临床应用阶段的时间，提高研究效率。这些标志物的开发应用，将对疾病预防和诊断及治疗发挥有效的指导作用。与此相关联的产品开发将会是一个很大的产业。
（二）基于分子分型的个体化治疗
恶性肿瘤和心脑血管病及糖尿病等大多数慢性病是多病因疾病，其发病机制复杂、疾病异质性很大。因此，对这些疾病不能采用单一方法(如同一药物、相同的剂量)来进行疾病诊治。一种尺度适合所有人的医疗时代已经过去。基于患者的遗传、分子生物学特征和疾病基本特征进行分子分型，以此为基础实施个体化的治疗是现代医学的目标。实施个体化的医疗，可以合理选择治疗方法和药物(包括剂量)，达到有效、经济和最小的毒副作用的目的。分子医学和个体化医学都是转化医学研究产生的结果。
（三）疾病治疗反应和预后的评估与预测
由于遗传、营养、免疫等因素的差别，同一种疾病的患者对同一种治疗方法或同一种药物的效果和预后可表现出较大的差异。在分子生物学研究的基础上，可以利用经评估有效的生物标志物(如患者的基因分型、生化各种表型指标等)，进行患者药物敏感性和预后的预测，选择敏感的药物和适当的剂量，以提高疗效和改善预后。通过临床与实验室关联性研究找出规律，阐明疾病的发生发展机制，以循证医学的原则实施医疗工作。