一、全身化疗
（一）全身化疗
全身化学药物治疗简称为全身化疗，也称为系统性化疗。全身化疗与手术治疗、放射治疗等局部治疗手段不同，它是通过全身（静脉或口服）给药来直接杀死肿瘤细胞，或者通过遏制肿瘤细胞增殖，改变肿瘤细胞的生物学行为。与手术治疗、放射治疗比较而言，化学治疗属于比较新兴的学科。20世纪40年代氮芥被成功应用于淋巴瘤的治疗，这一成就促进了烷化剂的合成和应用研究，从而拉开了肿瘤现代化学治疗的序幕。此后，随着新型细胞毒性药物，如紫杉类、喜树碱类、鬼臼类的衍生物、新型烷化剂（替莫唑胺）等的发现，推动了药物治疗的发展。虽然肿瘤现代化学治疗至今仅有60余年的历史，但由于新药的不断涌现及在细胞增殖动力学理论指导下的联合化疗的出现，使化疗的重要性日益增加。目前，化学治疗与外科手术、放射治疗已成为恶性肿瘤治疗的三大常用手段，包括化疗在内的多学科综合治疗已成为绝大多数实体瘤的标准治疗模式。
但长期以来，由于神经系统肿瘤发生来源的特殊性，以及缺乏有效的化疗药物、存在血-脑脊液屏障等特殊问题，化疗在神经系统肿瘤治疗中的地位和作用并未引起人们足够的重视。随着新药（如替莫唑胺）的不断出现，以及对神经系统肿瘤分子生物学和分子遗传学特征的认识，化疗在神经系统肿瘤中的应用范围在不断扩大。目前，化疗用来治疗原发中枢神经系统恶性肿瘤如间变性星型胶质瘤和多形性胶质母细胞瘤已被广泛认可；在原发中枢神经系统淋巴瘤、生殖细胞肿瘤、髓母细胞瘤等化疗敏感肿瘤中，化疗已成为常规治疗；在脑转移瘤中，化疗也开始扮演越来越重要的角色，逐渐成为综合治疗不可缺少的一部分。综合12个随机对照研究进行的Meta分析以及前瞻性的多中心临床Ⅲ期研究均证实，化疗确实可以延长恶性脑胶质瘤患者的生存时间。
全身化疗主要是通过静脉或口服给药，可以单药给予，也可联合用药。单药不易克服耐药，联合用药可起到协同或叠加作用，也有利于克服耐药。联合用药的原则是：各药单独使用时证明对脑肿瘤有效；尽量选择作用机制不同，作用时相各异的药物；尽可能选择不良反应类型不同的药物联合；所设计的联合化疗方案应经严密的临床试验证明其有实用价值。根据化疗目的可分为根治性化疗、辅助化疗、新辅助化疗、姑息性化疗和研究性化疗。辅助化疗在诊断和其他治疗之后实施，如胶质母细胞瘤在手术和放疗后，但在复发前、即尚未出现疾病进展时给予。有时候，化疗也可以和其他治疗如放疗同时给予（同期放/化疗），可增加放疗的敏感性，提高疗效。姑息性化疗主要用于其他治疗失败之后的挽救治疗。此外，为了寻找高效低毒的新药和新方案，开展探索性的新药或新化疗方案的临床试验即研究性化疗也是必要的，但研究性化疗应有明确的目的、完善的试验计划，详细的观察和评价方法，并需严格遵守医学伦理学原则，现在已有规范化的质控标准，称为“GCP”。
（二）药物选择
化疗药物发挥作用要求在肿瘤局部有足够的药物浓度，以及肿瘤细胞对药物敏感。由于中枢神经系统肿瘤在生物学行为和生长环境等方面与颅外其他部位的肿瘤有着很大的差异，因此对神经肿瘤化疗药物的临床选择方面，具有其独特规律。神经系统肿瘤化疗药物的选择主要从血-脑脊液屏障（BBB）、脑肿瘤化疗耐药机制、脑肿瘤分子遗传学特征、抗癫痫药物对化疗药物代谢的影响等方面来考虑。
中枢神经系统肿瘤血-脑脊液屏障、血瘤屏障（BTB）的存在，可以影响肿瘤内的药物浓度，因此在一定程度上影响化疗药物的选择。脂溶性差且分子量大于40 Kda和（或）蛋白紧密结合的分子不易通过血-脑脊液屏障。但血-脑脊液屏障对化疗的影响不是绝对的。肿瘤的新生血管失去了正常的解剖和生理特性，以这样的血管为基础形成的血-脑脊液屏障是不完整的；另外，肿瘤细胞还可能分泌出一种弥散性物质，使局部血管容易渗漏；脑CT或MRI显示颅内肿瘤病灶通常呈现为增强的影像，这是造影剂通过不完整的“血-脑脊液屏障”漏到病灶内的结果。在脑肿瘤局部，血-脑脊液屏障存在一定程度的开放，有利于化疗药物的进入。为了提高进入脑肿瘤的药物浓度，临床上在用化疗药前可先用甘露醇或其他药物治疗性开放血-脑脊液屏障。
脑肿瘤耐药可能通过几个机制介导，如P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（O6，MGMT）等。Pgp是肿瘤细胞膜上的一种磷脂糖蛋白，ATP提供能量，可将多种抗生素类和生物碱类抗癌药物泵出细胞，包括长春新碱、依托泊苷、紫杉醇等，减少这些药物在细胞内的积聚，使肿瘤表现为对这些药物的耐药。脑肿瘤的化疗中由MGMT引起的耐药比较常见。MGMT能将DNA鸟嘌呤六号氧上的烷基，转移到MGMT的半胱氨酸残基上，使DNA上烷基化的鸟嘌呤被还原，而MGMT则成为失活的烷基化MGMT。许多研究结果表明MGMT在肿瘤对烷化剂类抗癌药（亚硝基脲类、替莫唑胺等）耐药中起重要作用。MGMT表达阳性胶质瘤患者对亚硝基脲类药物和替莫唑胺化疗的有效率明显低于MGMT阴性患者，因此，对MGMT表达阳性患者避免使用这些药物有望减少抗药而提高化疗疗效。采用抑制（耗竭）MGMT活性的措施可以阻止DNA修复而减少MGMT介导的耐药。临床上常通过联合用药、改变用药方式、假性底物灭活MGMT克服耐药的作用。
脑肿瘤的遗传分子学特征对化疗的敏感性也有较大影响。少枝胶质细胞瘤是脑肿瘤中第一个应用遗传分子学特征指导治疗的肿瘤。少枝胶质细胞瘤显示特异性的基因改变，其中最常见的基因改变是19号染色体长臂（19q）的杂合子缺失（LOH），其常见缺失区位于19q13.3，发生率为50%～80%，其次是1号染色体短臂（1p）的LOH，发生率为40%～92%。大量研究发现，存在1p/19qLOH的少枝胶质细胞瘤对化疗敏感。早在20世纪八九十年代就已发现，少枝胶质细胞瘤患者进行PCV联合化疗（丙卡巴肼，洛莫司汀，长春新碱）时疗效肯定，奠定了PCV方案作为少枝胶质细胞瘤经典化疗方案的临床基础。尤其是对于1p/19q联合缺失的少枝胶质细胞瘤患者，由于其对化疗的高度敏感性，日前的研究方向旨在探索对其单用替莫唑胺化疗，延迟后续放疗这种治疗模式的可行性。
神经系统肿瘤患者常伴有癫痫症状，需要长期服用抗癫痫药物，其中某些抗癫痫药物对化疗药物有较大影响。抗癫痫药如苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥诱导细胞色素酶p450的表达，称为肝药酶诱导剂（EIAEDs），它们将明显地降低化疗药物的作用。因此，一些通过该酶代谢的化疗药或分子靶向药物如伊立替康（CPT-11）、厄洛替尼等在服用EIAEDs的患者中需要增大剂量，或者改用非EIAEDs类药物如加巴喷丁、拉莫三嗪或左乙拉西坦等。
神经系统肿瘤化疗药物的选择原则为：①选择脂溶性高、分子量小、非离子化、对正常脑组织毒性较小的药物。②对于不能通过血-脑脊液屏障的药物，应选择适用于瘤腔内放置或鞘内给药。此外，还可以经动脉用高渗性药物或罂粟碱开放血-脑脊液屏障，随后再给注射化疗药物。③选择对神经肿瘤化疗敏感的药物。④根据肿瘤细胞动力学原理，选择作用于不同细胞周期的药物联合应用。可先选用对增殖期细胞和非增殖期细胞均有杀伤作用的非细胞周期特异性药物，行大剂量短期冲击疗法，然后再改用细胞周期特异性药物，交替使用以提高疗效。
（三）治疗方案
化疗药物按其作用机制分为细胞周期非特异性和细胞周期特异性药物，前者对整个增殖周期中的细胞均有杀灭作用，后者只对细胞周期某一时期细胞有杀伤作用。另一部分肿瘤细胞处于静止期，对各类药物均不敏感。根据药物的来源、化学结构和作用机制，化疗药物又可分为烷化剂、抗代谢类、抗肿瘤抗生素类、植物类、激素类药物5类。神经系统肿瘤常用的化疗药物主要包括前4类，以下分别介绍：
1．烷化剂
烷化剂是第一个用于肿瘤治疗的化疗药物，其细胞毒性作用主要通过直接与DNA分子内鸟嘌呤碱基上N7或腺嘌呤N3的分子形成交叉联结，或在DNA和蛋白质之间形成交联，从而影响DNA的修复和转录，导致细胞结构破坏而死亡。烷化剂是细胞周期非特异性药物，对非增殖期细胞也敏感。环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO）、噻替哌等均属此类。CTX在复发恶性脑肿瘤有抗肿瘤活性，IFO单药抗脑肿瘤活性较小，与CBP和VP-16合用治疗恶性胶质瘤可起到协同作用。亚硝基脲类药物亦属院化剂，主要包括氯乙亚硝基脲（BCNU）、环己亚硝基脲（CCNU）、甲环亚硝基脲（Me-CCNU）、嘧啶亚硝基脲（ACNU），福莫司汀（FTM）等，因系脂溶性，可顺利通过血-脑脊液屏障，常用手中枢神经系统恶性肿瘤的治疗。达卡巴嗪（DTIC）和丙卡巴肼（PCZ）等通过形成活性甲基与DNA起烷化作用。PCZ有较好的口服生物利用度。PCZ也具有单胺氧化酶抑制剂的作用，因此，在服用PCZ的时候应该避免富含酪胺的食物，例如红酒、奶酪和黄豆。PCZ可以单药给予，但是通常联合CCNU和VCR（PCV方案）用药，是治疗少枝胶质瘤的经典方案。DTIC口服吸收不完全，个体差异很大，只能由静脉内给药。DTIC不能通过血-脑脊液屏障，DTIC的咪唑四嗪衍生物替莫唑胺（TMZ）是一种新型烷化剂，可通过血-脑脊液屏障，广泛应用于胶质瘤的化疗。此外，金属类抗肿瘤药顺铂（DDP）与DNA双链形成义矛状的交叉联结，作用与烷化剂相似。卡铂（CBP）为第二代铂类抗肿瘤药，肾毒性和胃肠道反应均较轻。CBP和DDP都是水溶性的，不能通过完整的血-脑脊液屏障，但是在治疗脑肿瘤时有效，这可能是由于脑肿瘤的血-脑脊液屏障部分被破坏。CBP和DDP可单独使用也可与别的药物联合。可应用于恶性胶质瘤、原始神经外胚层肿瘤、室管膜瘤和生殖细胞肿瘤等。
2．抗代谢药
这类药物与体内某些代谢物相似，但不具有功能，以此而干扰核酸、蛋白质大分子的生物合成和利用，导致肿瘤细胞的死亡。甲氨蝶呤（MTX）是叶酸类似物，通过阻断细胞内四氢叶酸合成发挥细胞毒性，作用于细胞周期的S期，可口服或静脉给药。MTX用于原发中枢神经系统淋巴瘤、脑膜转移瘤和儿童原始神经外胚层瘤。大剂量MTX（3 g/m2以上）化疗是原发中枢神经系统淋巴瘤的首选治疗，手术仅起到明确诊断的作用。阿糖胞苷（Ara-C）是细胞周期S期特异的嘧啶类似物，可以通过血-脑脊液屏障。Ara-C用于治疗原发中枢神经系统淋巴瘤和脑膜转移瘤。羟基脲（HU）抑制核苷酸还原酶的活性，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，选择性地阻止DNA的合成。HU治疗恶性脑膜瘤有中等活性。
3．抗肿瘤抗生素
主要通过插入DNA双链邻近的碱基对，引起DNA双链的解离，干扰了DNA的转录和MRINA的生成。总的来说，这类药物血-脑脊液屏障穿透力弱，容易受多药耐药表型的影响。虽然抗肿瘤抗生素对神经系统肿瘤的作用有限，但是多柔比星（ADR）联合DTIC可用于治疗恶性脑膜瘤，博来霉素（BLM）可直接引起DNA单链断裂，BLM联合VM-26、DDP用于治疗颅内生殖细胞瘤。
4．植物类药物
长春花类植物的生物碱如长春碱（VLB）、长春新碱（VCR）、长春碱酰胺（VDS）主要与肿瘤细胞核的微管蛋白结合，阻止微管的聚合和形成，令细胞有丝分裂停止于中期，干扰细胞的增殖。VLB早年曾用于颅脑生殖细胞肿瘤的化疗。VCR通常与PCZ和CCNU联合应用（PCV方案），用于恶性胶质瘤、室管膜瘤和原发中枢神经系统淋巴瘤等。替尼泊苷（VM-26）和依托泊苷（VP-16）是表鬼臼毒素的半合成衍生物，作用机制是抑制Ⅱ型拓扑异构酶，是周期特异性细胞毒药物，作用于细胞周期的S后期和G2期。单药有抗恶性胶质瘤活性，但常与其他药物联合应用，可用于治疗恶性胶质瘤、低级别胶质瘤、室管膜瘤和原始神经外胚层肿瘤。伊立替康（CPT-11）是半合成喜树碱衍生物，作用机制是抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ，阻止DNA复制时双链解旋后的重新接合，造成DNA双链断裂，为细胞周期S期特异性药物。CPT-11单独或联合其他靶向药物治疗恶性胶质瘤有一定效果。
神经系统常见肿瘤的化疗方案具体选择如下：
①成人幕上侵袭性低级别星形细胞瘤/少枝胶质细胞瘤（除外毛细胞型星形细胞瘤）：辅助治疗可采用替莫唑胺5天高剂量标准方案，28天一个周期。复发或进展时的一线方案也可采用替莫唑胺5天高剂量标准方案，二线方案包括亚硝基脲类单药化疗，或联合化疗如PCV方案（CCNU＋丙卡巴肼＋长春新碱）。
②多形性胶质母细胞瘤：辅助治疗在术后与放疗同期替莫唑胺75 mg/m2每天口服，放疗结束后辅助替莫唑胺150～200 mg/（m2·d），口服5天，28天一个周期，共6个周期。肿瘤复发时的挽救化疗日前尚无标准方案，替莫唑胺单药、伊立替康单药或联合贝伐单抗、贝伐单抗单用或联合化疗、丙卡巴肼、亚硝基脲类、PCV方案、铂类为基础的方案均可用于挽救化疗。
③间变性星形细胞瘤／间变性少枝胶质细胞瘤（包括混合型间变性少枝星形细胞瘤）：辅助治疗考虑替莫唑胺或亚硝基脲类，肿瘤复发时的挽救化疗方案参考多形性胶质母细胞瘤的方案。
④成人颅内室管膜瘤：化疗主要用于复发进展患者的挽救治疗，化疗药物包括VP-16、替莫唑胺、亚硝基脲类、铂类等。
⑤局限性（1～3个）或多发（＞3个）脑转移瘤：脑转移瘤可使用对原发肿瘤有效的药物即原发肿瘤的方案，或替莫唑胺5天高剂量标准方案（器官特异性治疗）。卡培它宾、大剂量MTX可用于乳腺癌和淋巴瘤脑转移。拓扑替康可用于肺癌脑转移。
⑥癌/淋巴瘤性脑脊髓炎：选择器官特异性的全身系统化疗，强调药物具有较好的中枢神经系统通透性。脑脊液内化疗（脂溶性的阿糖胞苷、MTX、阿糖胞苷、噻替哌）。淋巴瘤性脑脊髓炎采用大剂量MTX。
⑦原发性中枢神经系统淋巴瘤：初始治疗采用大剂量MTX 3.5 g/m2或更高剂量单药或联合化疗。复发或进展时：再次使用大剂量MTX，利妥昔单抗联合TMZ，利妥昔单抗，拓扑替康，铂类，大剂量阿糖胞苷，地塞米松，TMZ单药，MVP方案（MTX，VCR，丙卡巴肼，阿糖胞苷巩固）等。
⑧转移性脊髓肿瘤：使用原发肿瘤的方案。神经系统肿瘤常用化疗方案见表9-1。
表9-1 神经系统肿瘤常用化疗方案
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续 表
（注：注意检测MTX血药浓度，CF解救，碱化、水化。由于毒性大，在有条件的医院才能实施）
（四）并发症和预后
并非所有患者均适合化疗，化疗的禁忌证包括：白细胞总数低于4.0×109/L或血小板计数低于80×109/L者；肝、肾功能异常者；心脏病、心功能低下者，不选用蒽环类抗癌药；一般状况衰竭者；有严重感染的患者；精神病患者不能配合治疗者；食管、胃肠道有穿孔倾向的患者；妊娠妇女，可以先做人工流产或引产；过敏体质患者应慎用，对抗癌药过敏者忌用。
化疗必须在有经验医师指导下进行，治疗中应当根据病情变化和药物毒副作用随时调整治疗用药以及进行必要的处理。一般情况下，每2个周期化疗后需全面复查（脑MRI、胸腹部CT等）肿瘤情况评价化疗疗效，如病情有变化需随时复查，以调整化疗方案。化疗过程中需密切观察血象、肝肾功能和心电图变化，定期检查血象（包括血红蛋白、白细胞和血小板计数），一般每周检查1～2次，当白细胞和血小板降低时每周检查2～3次，直到化疗疗程结束后血象恢复正常时为止；肝肾功能于每周期化疗之前检查1次，疗程结束时检查1次；心电图根据情况复查；年龄65岁以上或一般状况较差者应酌情减量用药；既往化疗、放疗后骨髓抑制严重者用药应该注意；全骨盆放疗后患者应注意血象，并根据情况掌握用药；严重贫血的患者应先纠正贫血。
常规化疗过程中或化疗药物使用不当，会导致严重的并发症，实施化疗的医生需掌握化疗药物的常见不良反应及其处理。化疗药物的不良反应可按照世界卫生组织（WHO）的分类分为0～Ⅳ度，以下分别叙述其临床表现、预防或处理措施。
1．药物外渗
许多化疗药物注入静脉可引起化学性静脉炎，漏出或外渗到血管外可表现局部皮下或深部组织红肿、疼痛，甚至坏死、溃疡，可经久不愈。常见为BCNU、VP-16、VM-26、DTIC等。静脉注射应选择前臂近心侧静脉穿刺，避免手背及关节附近部位，并观察、证实静脉穿刺成功，输液流畅无外渗后方可静脉冲入或静脉滴入化疗药物。深静脉插管化疗则更有助于防止和减少化疗所致静脉炎，并减少反复长期化疗静脉穿刺的疼痛。此外，用药前医护人员应参阅药品说明书用药。一旦发生化疗药物外渗，局部皮下疼痛或肿胀一般可立即皮下注射生理盐水使药物稀释，并冷敷。长春碱类药物及VP-16、VM-26可用透明质酸酶300 U加生理盐水1～2 mL局部注射并热敷（不宜冷敷）。个别局部严重坏死、溃疡病变，经久不愈需考虑外科治疗。
2．胃肠反应
胃肠反应是化疗最常见的早期毒性反应，主要表现为恶心、呕吐及腹泻、便秘和黏膜炎。
①恶心/呕吐：可发生于化疗后数小时或数天，可导致患者水电解质紊乱，脱水、衰弱，造成拒绝或恐惧化疗。可引起较重呕吐的药物有顺铂、达卡巴嗪、环磷酰胺、卡铂、CC-NC、BCNU、阿糖胞苷、丙卡巴肼等。对恶心呕吐的预防和治疗药物包括：5-HT3受体拮抗剂类药物、甲氧氯普胺（甲氧氯普胺）等。对引起严重呕吐的药物如顺铂宜在用药前30 min应用止吐药可收到更好的预防和止吐效果。
②腹泻/便秘：化疗药物如抗代谢药阿糖胞苷、甲氨蝶呤等常引起腹泻，严重可出现血性腹泻、引起脱水、水电解质紊乱等。便秘、腹胀常见于长春碱类药物特别是长春新碱，老年人尤易发生，严重时可表现麻痹性肠梗阻。CPT-11导致的急性腹泻发生于用药后24 h之内，轻者可自行缓解，严重者予阿托品0.25 mg皮下注射；CPT-11导致的迟发性腹泻发生于给药24 h后，可危及患者生命，必须及早应用止泻药洛哌丁胺（首剂4 mg口服，以后2 mg，2 h一次，直至末次稀便后继续服用12 h，用药最长时间不超过48 h），并补充大量液体。一般的腹泻可服用颠茄类及复方樟脑酊及中药健脾利湿等对症治疗。腹泻每日5次以上和出现血性腹泻时应停止化疗。便秘可采取对症治疗，服用液状石蜡等软化大便或酌情用缓泻剂。麻痹性肠梗阻经保守治疗常于数日内缓解。
③黏膜炎：迅速增殖的黏膜组织是最易受到化疗药物损伤的组织之一。临床表现为口腔炎、舌炎、食管炎、黏膜及胃肠道溃疡，引起进食疼痛，严重可出现血性腹泻、黏膜屏障的损伤也可导致细菌的侵入和感染的发生。大剂量MTX化疗时容易引起黏膜炎，应注意适当掌握用药的剂量及时间。治疗主要是对症治疗，可用20%利多卡因液15 mL进食含漱止痛，以及治疗口腔溃疡外用药。可服用VitB2等多种维生素。病情重时应予静脉营养支持治疗。
3．骨髓抑制
骨髓抑制是化疗最常见的重要限制性毒副作用。粒细胞半数生存期最短6～8 h，因此常最先表现白细胞下降。血小板半生期为5～7天，血小板下降出现较晚较轻。红细胞半生期120天，化疗影响较小，下降通常不明显。不同类型化疗药骨髓抑制的程度、出现及持续时间以及骨髓功能恢复的时间均有不同。烷化剂、鬼臼毒类药、MTX、Ara-C、亚硝基脲类、卡铂等药物骨髓抑制程度较重。长春新碱、顺铂骨髓抑制较轻。CTX、MTX、Ara-C、鬼臼毒类、羟基脲、长春碱类及顺铂等骨髓抑制出现快，恢复快，白细胞减少最低值出现在用药后1～2周左右，约2～3周恢复。而亚硝基脲类、丙卡巴肼等白细胞减少最低值出现晚，约3～8周不等，恢复也较慢约1～2月。白细胞减少＜1.0×109/L特别是粒细胞＜0.5×109/L持续5天以上，患者发生严重细菌、真菌或病毒感染率大大增加，可达90%以上，且病情危重。血小板＜50.0×109/L特别是＜20.0×109/L则处于出血危象，可发生脑出血、胃肠道及妇女月经期大出血等。骨髓抑制的处理：①通常白细胞＜3.5×109/L，血小板＜80.0×109/L不宜应用骨髓抑制的化疗药物（急性白血病例外），应参考骨髓造血功能状况（白细胞及血小板计数和骨髓象）调整化疗药物剂量。②白细胞＜1.0×109/L，粒细胞＜0.5×109/L，可考虑适当应用抗菌药物预防感染，一旦出现发热应立即做血培养及药敏，并给予广谱高效抗生素治疗。应酌情予G-CSF或GM-CSF。③血小板＜50.0×109/L可酌情应用泼尼松或酚磺乙胺等止血药预防出血。血小板在20.0×109/L属血小板减少出血危象，应予输注血小板及较大剂量酚磺乙胺，及泼尼松等治疗。对于实体瘤及非髓性白血病患者，前一疗程化疗后发生Ⅲ、Ⅳ度血小板减少症，下一疗程化疗结束后可预防性予重组入白介素-11、血小板生成素等促血小板生长因子升高血小板数目，以减少患者因血小板减少引起的出血和对血小板输注的依赖性。推荐于化疗结束后24～48 h开始或发生血小板减少症后皮下注射，每天一次，疗程一般7～14天。血小板计数恢复后应及时停药。
4．肝脏毒性
肝脏损害多见既往已有活动性肝炎等肝病患者，通常表现为急性过程，多为一过性血清谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高，或血清胆红素升高（黄疸）。常见易于引起肝损害的药物为大剂量MTX、阿糖胞苷、环磷酰胺、BCNU、依托伯苷等。此外，长期服用甲氨蝶呤可引起肝纤维化、肝硬化。大剂量放疗、化疗后（尤其是骨髓移植的大剂量放、化疗预处理）还可导致严重的肝静脉闭塞病，但常规剂量化疗罕见。因此，实施化疗前需全面了解患者有无传染性肝炎等肝病史，进行肝功能及病毒性肝炎的血清学检查。对患者肝功能状况有全面评估，正确选择化疗药物及剂量。通常可应用10%葡萄糖、维生素C及维生素B、葡醛内酯、联苯双酯等保肝药物治疗。此外，许多颅脑肿瘤患者常需要长期服用抗癫痫药物或使用激素，这些药物也可导致肝功能损害，对这类患者实施化疗时需密切监测肝功能变化，必要时停止化疗。
5．心脏毒性
引起心脏毒性的抗癌药主要是蒽环类抗癌药，大剂量环磷酰胺也有心脏损害，与剂量呈正相关。近期急性心脏毒性反应主要表现窦性心动过速、心律失常、传导阻滞、心电图ST段下降、T波低平等。停药及对症处理后常是可逆性的。迟发的心脏毒性表现为充血性心力衰竭、心脏组织学检查表现心肌细胞肿胀和变性，心肌纤维溶解、断裂。心力衰竭发生与多柔比星累积总剂量有关。总剂量400 mg/m2发生率为3%，总剂量550 mg/m2发生率7%，总剂量700 mg/m2发生率18%。但是，多柔比星引起充血性心力衰竭可见于各种剂量水平，包括低于200 mg/m2。老年人、儿童，有纵隔、心脏、左侧乳腺放疗史及心脏病病史，联合应用环磷酰胺均为心脏毒性的高危因素。充血性心力衰竭可发生于用药结束后9～280天，中位数34～63天。化疗前应全面评估患者的心脏功能状况，以便决定化疗方案。可采用心电图、左心室射血分数和经皮心腔内心肌活检（这一方法最敏感可靠）监测以早期发现心肌损害。目前临床主要推荐正确掌握、控制用药总累积量，多柔比星目前总剂量以不超过400～500 mg/m2较安全，并按照患者是否具有前述高危因素适当调整剂量。
6．肺毒性
常见引起肺毒性的抗癌药为博来霉素、甲氨蝶呤、BCNU、环磷酰胺、丙卡巴肼等。肺毒性临床表现常呈隐匿、缓慢发展的咳嗽、呼吸短促，早期肺部可闻及小水泡音。血气分析示动脉低氧血症，胸部X线检查显示弥漫性肺间质浸润和片状浸润，晚期可呈不可逆肺纤维化改变。少数患者应用博来霉素或甲氨蝶呤可发生急性肺毒性反应，表现为发热、咳嗽、呼吸困难、肺弥漫性浸润，应用糖皮质激素治疗有效。博来霉素肺毒性与剂量有关，总量超过450 mg肺毒性发生率为10%～20%以上，且病情严重时可以致命。70岁以上、纵隔及肺部放疗、慢性肺疾患史均为高危因素。甲氨蝶呤肺毒性与用药频率有关，连续用药较间歇用药易发生。BCNU肺毒性发生时间为用药后5天～5年。发病与总剂量有关，总剂量超过1 500 mg/m2，发病率高达30%～50%。总剂量低于960 mg/m2发病极少。单次大剂量可引起肺毒性反应，900～1 050 mg分三天应用可引起22%致命性肺毒性反应。处理肺毒性主要是要注意控制药物的总剂量，博来霉素应在300 mg以下，BCNU总剂量低于960 mg/m2较安全，且单次用药剂量不宜过大。老年患者、胸部照射史、慢性肺疾病患者慎用或少量用药。MTX宜间歇用药。用药期间应密切观察患者有无呼吸道症状、定期进行胸部X线检查及肺功能检查，发现异常应及时停药。出现肺毒性反应可试用泼尼松等糖皮质激素治疗，早期MTX或博来霉素肺毒性反应用泼尼松治疗可能有效。
7．肾及膀胱毒性
轻度损害临床上可无明显症状而表现血清肌酐升高、轻度蛋白尿、镜下血尿，严重可出现少尿、无尿、急性肾衰竭、尿毒症，甚至致命。常见可引起肾及膀胱毒性的药物有顺铂、甲氨蝶呤、环磷酰胺、异环磷酰胺等。顺铂的主要限制性毒性是肾毒性，约45%于4天内由尿排出。主要经肾小球滤过及肾小管排出，其毒性主要损害肾小管及其功能。甲氨蝶呤以原形及代谢物经肾小球滤过及肾小管分泌。大剂量MTX，特别是在PH酸碱度小于5.7的酸性环境下，MTX溶解度降低可沉积于肾小管引起肾功能损害。异环磷酰胺及大剂量异环磷酰胺的4-羟基代谢产物主要是丙烯醛可损伤尿路上皮尤其是膀胱黏膜上皮，引起出血性膀胱炎，尿频、尿急、血尿。因此，化疗前需全面评估患者的肾功能状况。顺铂单次剂量超过40 mg/m2以上及大剂量MTX时均应给予充分水化、尿液碱化（pH≥7），保持尿量100 mL/h以上。监测血清肌酐水平、应用顺铂时还需给予甘露醇及呋塞米利尿。水化：在使用DDP的当天及使用后第2～3天均应给予2 000 mL以上的静脉补液。使用DDP当天应先给予1 000 mL以上补液后再给DDP化疗。利尿：DDP滴注前给予20%的甘露醇250 mL静脉滴注。DDP滴注结束后给予呋塞米20 mg。并记录24 h的尿量和检查尿常规。如患者存在颅高压症状，不适合水化大量补液，DDP总量可分3～5天给药，不需要水化。大剂量MTX给予时应给予甲酰四氢叶酸解救及监测血清MTX水平。应用异环磷酰胺及大剂量环磷酰胺除应注意适当水化、碱化尿液外还需给予泌尿道保护剂巯乙磺酸钠（美司钠），该药可与丙烯醛结合成硫醇，并降低4-羟基代谢物的降解速度，而减低膀胱毒性。Mesna剂量的计算应为异环磷酰胺总剂量的60%或以上，于异环磷酰胺给药0、4、8 h时静注。
8．神经毒性
长春花植物碱类尤其是长春新碱及顺铂常引起末梢神经病变，临床表现早期腱反射减低、消失、肢端麻木、疼痛、肌无力、肌萎缩、自主神经病变可产生便秘，甚至麻痹性肠梗阻、尿潴留、体位性低血压。脑神经损害可致复视，偶有面瘫。可有肌痉挛急性下颌或腿部肌肉疼痛。顺铂还易发生听神经毒性，耳鸣、听力下降或丧失。长春花植物碱类毒性与用药剂量有关。鞘内注射甲氨蝶呤或阿糖胞苷偶可引起化学性脑炎、截瘫及器质性脑病。临床表现为鞘内注射后出现头痛、呕吐、嗜睡、脑膜刺激征，数小时或几周后出现截瘫，可有腰腿及腹部疼痛。少数患者偶见白质脑病发生，可表现为记忆丧失、痴呆、癫痫、语言障碍、共济失调等，严重者昏迷死亡。病理表现为白质脱髓鞘及海绵样改变及多灶凝固性坏死。患者对抗癌药物神经毒性反应，有较大个体差异，用药时应密切观察毒性反应，及时调整用药剂量。抗癌药物神经毒性缺乏有效治疗方法，一旦出现毒性反应，应及时停药防止严重毒性反应发生。及时停药后神经毒性常常是可逆的，经数天至数月可能恢复。鞘内用药要正确掌握用药剂量，避免药物浓度过高，用药间隔不宜过短，谨防药物外漏至硬膜外，注意脑脊液循环有部分梗阻时可能造成药物局部浓度过高。
9．皮肤毒性
全身皮肤毒性反应为脱发、皮肤色素沉着、角化过度及皮疹。环磷酰胺、MTX、DDP等均可引起脱发。脱发通常可逆，停药1～2个月后毛发可恢复、再生。MTX、博来霉素等均有使皮肤对阳光增敏的作用，使皮肤易于晒黑。对于脱发目前还缺乏有效可行的方法，应向患者说明，停止化疗后毛发常可以恢复、再生。患者可佩戴假发。
10．药物过敏反应
许多抗癌药物和其他药物一样可因药物过敏引起多种皮疹，停药后可消失。少数抗癌药物如门冬酰胺酶、紫杉醇、博来霉素（包括博来霉素）、替尼泊苷可发生严重速发性过敏反应。临床表现：胸闷、呼吸困难、喘鸣、皮疹、血管水肿、青紫、低血压、休克、抢救不及时可致死。应用上述可能发生严重速发过敏反应的抗癌药应密切观察，特别在注药2 h内密切观察患者反应、脉搏、呼吸及血压；门冬酰胺酶用药前应做皮肤试验。门冬酰胺酶及紫杉醇用药前常规应用地塞米松及抗组胺类药物；一旦发生过敏性休克应立即给予肾上腺素、地塞米松、吸氧、升压药等进行抢救。
11．远期毒性
抗癌药物还具有远期毒性。主要表现为性腺功能障碍、致畸胎作用及继发恶性肿瘤。性腺功能障碍表现为不育和妇女闭经，已知引起生殖腺功能障碍的药物主要为烷化剂氮芥、环磷酰胺、亚硝基脲类、塞替派等。其毒性与药物剂量相关。长期大剂量应用烷化剂及含烷化剂的联合化疗常可造成永久性不育。继发肿瘤是化疗重要的远期毒性并发症，发病率约6%～15%，比一般人群高20～30倍。发病约在停止治疗后的2～10年，发病高峰在5年左右。常见引起第二肿瘤的抗癌药主要为烷化剂和亚硝基脲类以及VM-26、VP-16、丙卡巴肼等。引发第二肿瘤与用药总量及增加的用药时间正相关。化疗引起的第二肿瘤最常见是急性非淋巴细胞白血病、其他如骨肉瘤、膀胱癌（常由环磷酰胺引起）、乳腺癌等也有报告，但较少见。现代化疗及肿瘤综合治疗的发展使疗效不断提高，患者长期生存率、治愈率不断提高，化疗的远期毒性日益受到重视。远期毒性的处理主要在于预防。目前要重视正确掌握化疗包括辅助化疗的适应证，避免盲目扩大适应证，不适当的长期维持治疗。医生在患者治疗初始阶段就应考虑到在保持和提高现有疗效的前提下选择远期毒性较小的方案。防止和减少远期毒性并发症已是临床和实验研究面临的重要课题之一。