局部（间质）化疗
局部（间质）化疗是指通过一定途径将抗肿瘤药物直接灌注到肿瘤所在区域或将其缓释制剂植入肿瘤组织、瘤周组织的间质中或肿瘤切除后的瘤床，达到局部较高药物浓度，杀死或抑制肿瘤细胞，减少、延迟局部复发或转移从而改善预后，降低全身毒不良反应的一种化疗方式，有着广阔发展前景。脑肿瘤瘤腔内化疗可采用头皮下埋置Ommaya贮液囊，导管与瘤腔相连给药；局部缓释化疗是在手术时植入缓释药物如卡莫司汀缓释植入剂Gliadel；鞘内化疗的药物可通过腰椎穿刺给药；动脉内化疗在脑肿瘤治疗中已不再推荐。
（一）优点
胶质瘤细胞扩散是以向周围组织局部浸润为主。Aydin等学者临床观察发现，93.5%的恶性胶质瘤复发是在距首次切除边缘3 cm以内，转移至神经系统以外比率低。因此瘤腔局部给药是理想的治疗方式。近来的GliaSite I125间质内放疗、局部生物治疗、瘤腔内注射淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）免疫治疗及间质内注射重组单克隆抗体的靶向治疗等新方法也是基于胶质瘤的这一生长特点。
局部化疗可避开血-脑脊液屏障限制。研究表明肿瘤中心坏死区血-脑脊液屏障已破坏，药物较易透过，肿瘤与正常组织交界区的血-脑脊液屏障仍完整，药物浓度往往不足以杀死肿瘤细胞。因此提高局部药物浓度便成为增强药物效果的关键。近年有报道采用高渗药物临时增加血-脑脊液屏障通透性以提高靶区药物浓度，但其确切疗效有待评估。其他增强通透性的方法包括疏水基团分子修饰，与转铁蛋白等可通过血-脑脊液屏障的分子融合及脂质体或纳米颗粒包裹以提高血-脑脊液屏障穿透性等均未能显著提高胶质瘤疗效，而既往采用的鞘内、脑室内给药方法，虽可提高脑脊液中的药物浓度，但药物难以到达深部病变区域，疗效不佳。胶质瘤局部给药、间质内化疗具有可绕过血-脑脊液屏障限制、局部药物浓度高、受药物理化性质影响小、可选择的药物谱广等特点，使其在抗胶质瘤治疗中独树一帜。
局部化疗可降低化疗的全身毒性。大多数抗肿瘤药物具有剂量依赖性的毒副作用，主要是对肝、肾等代谢器官及骨髓等造血系统的损害。局部给药使药物仅局限于肿瘤病灶周围，血-脑脊液屏障的存在限制了其向其他组织、器官的扩散，从而降低了全身毒副作用，提高化疗患者的生活质量。
局部化疗可保证药物持续、有效地作用于肿瘤细胞。间质内给药方法可保证局部有效的药物浓度，对于某些细胞周期特异性的抗肿瘤药物，持续给药方法，可以“等待”肿瘤细胞进入此时期而将其杀灭。缓释载体还可将半衰期短的药物直接输送至肿瘤内，维持其有效浓度。
（二）适应证和禁忌证
局部化疗的主要适应证：①大脑半球胶质瘤。②术前肿瘤直径大于3 cm，有手术切除指征。③肿瘤未进入脑室系统，术后无脑穿通畸形。④手术后残瘤腔周围无严重脑水肿、脑移位。
局部化疗的主要禁忌证：①严重颅内压增高者。②一般情况差，不能耐受化疗者。③估计生存期在2个月内者。④其他不宜行局部化疗者。
（三）方法
1．瘤腔内单次给药(https://www.daowen.com)
指术中将浸有化疗药物的吸收性明胶海绵铺布于瘤床壁上的局部化疗给药方式。既往有学者将浸有BCNU、VM-26等的吸收性明胶海绵铺布于术后胶质瘤床壁上行单次给药化疗，取得了一定的疗效。此类方法虽具有操作简单、成本低廉、排斥反应低等优点，但药物浓度不易控制、药物从载体中突释效应明显、药物作用时间短，确切疗效难以量化，目前很少在临床应用。
2．经导管给药
指通过术中预埋的瘤腔引流管或者Ommaya囊给药系统定期将化疗药物注入瘤腔的局部化疗给药方式。最早见于Garfield等通过术中放置瘤腔引流管，定期通过将化疗药物注入瘤腔。鉴于通过瘤腔引流管给药虽有操作简便、费用低廉等优点，但由于引流管造成了颅内外沟通易于引发颅内感染、局部药物浓度难以控制等诸多缺点，20世纪60年代日本的Ommaya等开发了Ommaya囊给药系统并开始应用于治疗真菌性脑膜炎，后主要用来脑室内给药治疗原发、继发性中枢神经系统肿瘤。Ommaya囊给药系统虽可多次给药，但有引起感染、出血、贮液囊移位、抽搐发作及脑白质病变等风险和并发症。后续改进包括微电脑控制的药物泵替换Ommaya囊，可控制药物输注速度，但售价昂贵，难以推广应用。另外，置管化疗方法均有导管末端堵塞的问题。
3．局部缓释给药
指在切除肿瘤后将含有化疗药物的缓释载体置于瘤腔，药物随着载体的降解逐渐释放，药物不需通过血-脑脊液屏障而直接作用于病灶部位，肿瘤细胞较长时间接触高浓度的药物，达到持续、有效杀灭肿瘤细胞作用。缓释治疗载体多为高分子聚合物，分为降解型和非降解型两类，后者药物释放速度取决于药物通过多聚物微孔的弥散速率，前者则是由药物的弥散率和载体的降解率共同决定。临床应用的缓释载体其降解时段从数日至数年不等。已在美国上市的Glidel，便是以PCPP-SA为载体制成的BCNU缓释植入剂。Glidel直径14 mm，厚1 mm，每片含有7.7 mg的BUNU，推荐使用8片（BCNU总剂量为61.6 mg）。载体释放出卡莫司汀的同时，解离为PCPP和SA，前者主要在肾脏代谢随尿液排出，后者通过肝脏转化为二氧化碳呼出体外，但也有报道术后半年以上仍有载体残留。临床研究表明Glidel对提高恶性脑胶质瘤患者的生存率具有一定疗效，已收录于美国国家综合癌症网（NCCN）指南作为初发或复发恶性胶质瘤患者辅助治疗手段。
4．对流增强输送给药
药物一般是通过弥散向周围扩散，而通常体内分子的弥散速度很缓慢，随着弥散距离增大，药物浓度迅速降低。对流增强输送给药（CED）是人为施予压力在局部形成对流，可以使药物以恒定的浓度向周围扩散，提高弥散距离，增强抑瘤效果，局麻下借助立体定向方法便可实施。临床研究证实CED可有效提高大分子物质的输送效率和胶质瘤的化疗疗效。Kawakami等研究表明相对于常规血管内给药，CED具有更广的弥散范围和更佳的输送效果。临床目前应用较多的是末端单开口的微导管（OPC），但存在定向给药困难及药物反流等问题。近来的改进包括抗反流导管（RPC）、多孔型导管（HFC）、球囊型导管（BTC）及微电脑控制个体化给药等，临床效果有待进一步证实。目前CED方法主要用于复发胶质瘤的辅助治疗。所用的药物包括新型靶向药物和传统化疗药物。Lopez及Kunwar等分别应用CED技术输送紫杉醇和基因重组的细胞毒药物治疗复发胶质瘤均取得良好疗效。目前临床上尚在研究的包括白介素-13（IL-13）及托泊替康等的CED治疗。
5．鞘内灌注给药
指通过腰椎穿刺将化疗药物注射到蛛网膜下腔，通过脑脊液循环通路将化疗药物带到肿瘤区域并作用于肿瘤细胞的给药方式，常用于治疗中枢神经系统白血病或淋巴瘤、中枢神经系统原发性肿瘤及其他恶性肿瘤的中枢神经转移。目前鞘内用药仍以MTX、Ara-C和皮质激素为主。
（四）并发症
局部化疗的并发症较常见的有颅内感染、癫痫、脑水肿、切口愈合不佳等，不同的给药方式有不同的主要并发症。经导管给药由于预留的导管造成颅内外沟通，容易引起感染、出血、贮液囊移位、抽搐发作及脑白质病变等风险和并发症。局部缓释化疗及对流增强输送化疗为近年来主要的创新给药方法，缓释给药技术具有可持续给药、稳定的释药动力学特征、可术中给药降低操作侵袭性、峰值浓度相对于常规给药方法降低对组织器官损害、生物相容性好等特点，但也存在药物作用范同有限、给药剂量受到载体体积的限制、只能单次给药等缺憾以及癫痫发作、脑水肿、切口愈合不佳甚至脑积水、瘤床囊肿的形成等并发症；CED技术使药物弥散范围更广、局部药物浓度恒定、可供使用的药物及治疗方案较多等优势，但本身属于有创操作，目前尚存在有潜在致颅高压风险、药物扩散范围不可控等缺点，目前临床应用不多。因此，借鉴术后分子病理检测结果，评估肿瘤细胞动力学及增殖和生长的特点，合理地选择联合抗肿瘤药物及不同局部给药方式，可能会获得更理想的疗效。