（二）发病机制

AS发病机制非常复杂，包括脂质浸润学说、血小板积聚学说、血栓形成学说、血流动力学说、细胞克隆学说和损伤反应学说。这些学说并不相互排斥，其中损伤反应学说将上述学说有机地联系在一起，认为AS的各种危险因素对动脉内皮的损伤导致动脉壁发生慢性炎症反应，逐渐形成粥样斑块和血栓。

AS病变好发于遭受血流或血压等机械作用最大的部位，如主动脉、冠状动脉、脑动脉等。在血流动力学发生变化的情况下，如血压增高，或在动脉分支、分叉或弯曲处形成特定角度，血管局部狭窄所产生的湍流和切应力，使内膜发生解剖损伤，内皮细胞间的连续性中断，内皮细胞回缩，从而暴露内膜下的组织。在血管的好发部位，血管内膜经受着血流对内皮细胞及其下层细胞的牵拉作用，这种作用是产生AS的开始刺激。其反应是局部的生物学反应性改变，是由于内皮细胞和成纤维细胞增生而产生的补偿性或反应性增厚。动脉内皮损伤后可出现解剖损伤和功能紊乱，表现为：

1.可引起内膜的渗透性改变，使血浆成分及脂蛋白易于侵入内膜，导致脂质在血管壁内聚积沉着，其中LDL对血管内皮细胞组织有损伤作用。

2.在长期高脂血症的情况下，各种加速生成氧自由基的因素都会促进LDL氧化，产生氧化低密度脂蛋白（oxLDL）。oxLDL对血管内皮危害更大，能增加膜通透性、破坏内皮细胞屏障作用，增加对血浆成分的通透，破坏细胞结构与功能，对平滑肌细胞或纤维细胞、巨噬细胞有明显的损伤，甚至引起细胞死亡。因此，oxLDL是炎症分子强力的诱导剂，使单核细胞黏附在内皮细胞上的数量增多，并从内皮细胞之间移入内膜下成为巨噬细胞，通过清道夫受体吞噬修饰的或氧化的LDL，转变为泡沫细胞。

3.巨噬细胞至少合成和分泌6种生长因子：血小板衍生生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、内皮细胞生长因子样因子（EGF样因子）、转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素-1（IL-1）和单核巨噬细胞集落刺激因子（MCSF）。PDGF和FGF刺激平滑肌细胞和成纤维细胞增生和游移，也刺激新的结缔组织形成。TGF-β刺激结缔组织形成但抑制平滑肌细胞增生。泡沫细胞和由中膜迁入内膜的平滑肌细胞构成脂纹。TGF-β不但使平滑肌细胞游移到富含巨噬细胞的脂肪条纹中，且促使脂肪条纹演变为纤维脂肪病变。PDGF和FGF还刺激Ⅰ型、Ⅲ型胶原、弹性蛋白和糖蛋白的产生，构成斑块的基质。细胞外的胆固醇晶体积聚在基质内，构成斑块的核，胶原、平滑肌细胞和单层内皮细胞构成斑块的纤维帽，最终形成了纤维斑块。(https://www.daowen.com)

4.内皮损伤引起黏附分子表达增加，包括P-选择素、E-选择素，免疫球蛋白超家族的成员，细胞间黏附分子-1（ICMA-1）和血管细胞部黏附分子-1（VCAM-1）。炎症细胞黏附到内皮细胞上后，即在活化的内皮细胞合成的单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的趋化作用下从内皮细胞缝隙中逸出至内皮下间隙，增强炎症反应。

5.内皮细胞合成和分泌一氧化氮（NO）减少，而内皮素释放增加，导致血压增高。

6.内皮损伤引起内皮对血小板的黏附性增加，通透性增加，血小板活化因子（PAF）激活血液中血小板得以黏附，聚集于内膜形成附壁血栓。血小板可释出包括巨噬细胞释出的上述各种因子在内的许多生长因子，进入动脉壁，诱发平滑肌细胞移行到内膜层并发生增生，产生大量胶原、弹性纤维和结缔组织基质，在促发动脉粥样硬化病变中起重要作用。血小板聚集时可释放血管活性物质和血栓素A2（TXA2）等。正常情况下，TXA2和前列环素（PGI2）在血液中含量保持平衡。TXA2是一种强力血小板凝聚剂，有促血凝作用，同时可收缩血管。前列环素是一种强力的血小板聚集抑制剂，并有扩张血管作用，有利于保持血管畅通。一旦平衡失调时可引起血小板功能的改变而发生聚积，进一步使血小板内部结构发生改变，释放某些活性物质，能增强血管壁的通透性，有利于血浆中脂类渗入而促AS斑块的形成。

7.正常血管内膜内皮细胞能防止血小板的附着，因为血小板和内皮细胞的细胞膜所带电荷都是阴性的，能互相排斥；血管内皮细胞可使花生四烯酸产生前列腺素E2（PGE2），防止血栓形成；内皮细胞有很强的纤溶作用，可以溶解血栓。以上3种生理性功能，随着年龄增高血管老化而减退。再加上某些刺激因素如高血压、血管紧张素Ⅱ、儿茶酚胺物质、纤维蛋白等可进一步致内皮细胞损伤，使LDL更多地进入血管壁，促使平滑肌细胞增生，在内膜损伤面血小板易于沉着，进而会形成血栓，摄入血管壁内，机化后可形成斑块。血栓形成AS的发病机制与血管老化之间有密切关系。