六、治疗
RA目前尚无法根治，发病初期2～3年的致残率较高，如不及早合理治疗，3年内关节破坏达70%。因此积极治疗关节炎症，控制临床症状，防止关节破坏，保护关节功能，最大限度地提高患者的生活质量，是现阶段RA的治疗目标。及早、联合应用改善病情的抗风湿药物，控制RA病变的进展，根据患者的病情特点、对药物的反应及副作用等选择个体化治疗方案，并适时开展功能锻炼，保护关节功能是RA治疗的基本原则。
RA的治疗主要包括一般治疗，药物和外科治疗等。
（一）一般治疗
在关节肿痛明显者应强调休息及关节制动，而在关节肿痛缓解后应注意关节的功能锻炼。此外，理疗、外用药对缓解关节症状有一定作用。
（二）药物治疗
治疗RA的常用药物分为五大类，即非甾类消炎药（nonsteroid antiinflammatory drugs，NSAIDs）、改善病情的抗风湿药（disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs）、糖皮质激素、生物制剂和植物药。
1.NSAIDs
主要通过抑制环氧化酶活性，减少炎症性前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退热、消肿作用。由于其同时对生理性前列腺素的抑制，故可出现相应的不良反应。其中胃肠道不良反应最常见，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀、食欲不佳，严重者有消化道溃疡、出血、穿孔等；其他不良反应如肝肾损害、骨髓造血障碍也不罕见，少数患者可发生过敏反应（皮疹、哮喘）以及耳鸣、听力下降、无菌性脑膜炎等。使用时应避免两种或以上的NSAIDs联合应用，因为联用不会增加药效，但副作用增加；如因疗效不佳更换品种时，应至少观察两周以上；用药时应严密监测副作用的发生，即采取相应措施。
老年患者由于脏器功能减退，或者罹患其他慢性疾病，长期应用NSAIDs更易引起严重消化系统不良反应，肾脏损害发生率较高；此外，还可能诱发和加重心力衰竭。因此，使用时更应慎重选择。开始用药后，应定期监测血象、肝肾功能等指标，发现不良反应及时调整用药。在老年患者合用胃黏膜保护剂，如H2受体阻断剂、质子泵抑制剂或前列腺素制剂等是较好的选择。另外，选用环氧合酶-2选择性抑制剂，如美洛昔康、塞来昔布等，可明显减少消化道不良反应，对老年患者较为适用。如果患者存在需抗血小板治疗的基础疾病如心脑血管病时，必要时应合用小剂量阿司匹林。以下是常用的几种非甾体抗炎药（见表8-4）。
（1）布洛芬（brufen）：布洛芬有较强的解热镇痛和抗炎作用，胃肠道的不良反应少。治疗剂量为1.2～2.4 g/d，分次服用。
（2）双氯芬酸（diclofenac）：其解热镇痛和抗炎作用比吲哚美辛强2.5倍，是阿司匹林的30～50倍。口服剂量为75～150 mg/d，分次服用。
（3）萘丁美酮（nabumetone）：是一种长效抗风湿药物。萘丁美酮具有COX-2倾向性抑制的特性，胃肠副作用较轻。每日用量1 000 mg。
（4）美洛昔康（meloxicam）：该药是一种与吡罗昔康类似的烯醇氨基甲酰。本药有明显的COX-2选择性，为COX-2倾向性抑制剂。其用法为每天7.5～22.5 mg。该药的胃肠道不良反应较少。
（5）依托度酸（etodolac）：是另一种倾向性COX-2抑制剂，胃肠道不良反应较少，每日剂量200～400 mg，分2次口服。
（6）塞来昔布（celecoxib）：是以1，5-双吡醇为基础结构的化合物，为选择性COX-2抑制剂。胃肠道副作用较轻，每日剂量200～400 mg。
表8-4 RA常用的NSAIDs
注：表中1～4项必须持续超过6周。
2.DMARDs
该类药物起效较NSAID慢，对疼痛的缓解作用较差。临床症状的明显改善需1～6个月，故又称慢作用药。它虽不具备即刻止痛和抗炎作用，但起效后抗炎效果持久，有减缓关节的侵蚀、破坏、改善和延缓病情进展的作用。
该类药物多为免疫抑制剂或免疫调节剂，临床多主张尽早采用几种药物联合治疗的方案，以达到增加疗效，减少副作用，早期达到缓解病情发展的目的。一般首选氨甲蝶呤，并且将它作为联合治疗的基本药物。常用药物见表8-5。
表8-5 RA常用DMARDs
（1）氨甲蝶呤（methotrexate，MTX）：是目前国内外治疗RA的首选药物之一。可减少核蛋白合成，从而抑制细胞增殖和复制；另外可抑制白细胞的趋向性，有直接的抗炎作用。口服60%吸收，每日给药可导致明显的骨髓抑制和毒性作用，故多采用每周1次给药。常用剂量为每周7.5～25 mg。氨甲蝶呤的副作用有恶心、口炎、腹泻、脱发、皮疹、肝酶升高，少数出现骨髓抑制，听力损害和肺间质变。也可引起流产、畸胎和影响生育力。服药期间，应定期查血常规和肝功能。
老年患者，由于肾小球清除率下降，药物从肾脏清除延缓，用药剂量过大易引起药物不良反应，如胃肠道症状、肝损害、骨髓抑制等。因此，有人推荐先予较小剂量5 mg/周，随访2个月，如无不良反应，再增加剂量至每周7.5 mg。长期应用较大剂量的MTX易导致肺间质纤维化，在老年患者尤为常见，选用前及服药过程中应注意肺部变化。
（2）柳氮磺吡啶（sulfasalazine，SSZ）：该药能减轻关节局部炎症和晨僵，可使血沉和C反应蛋白下降，并可减缓滑膜的破坏。本品一般从小剂量开始，逐渐递增至每日2～3 g。用药4～8周后起效，如4个月内无明显疗效，应改变治疗方案。柳氮磺吡啶的副作用有恶心、腹泻、皮疹、肝酶升高；偶有白细胞、血小板减少，对磺胺过敏者禁用。(https://www.daowen.com)
老年患者易发生胃肠道反应，可同时加服碳酸氢钠，可碱化尿液，促进药物排泄；合并营养不良者易出现叶酸缺乏，应适当补充。
（3）羟氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）：治疗早期RA的首选药物之一。该药起效慢，服用后3～4个月疗效达高峰，至少连服6个月后才能宣布无效，有效后减量维持。常用剂量为羟氯喹0.2～0.4 g/d。可由小剂量开始，1～2周后增至足量。不良反应有恶心、呕吐，头痛、肌无力、皮疹及白细胞减少，偶有视网膜病变，本药有蓄积作用。
老年患者羟氯喹的剂量不超过6 mg/（kg·d）时不良反应较少，为一种较安全的药物，但其视网膜毒性有待进一步研究，建议服药半年左右复查眼底；为防止心肌损害，用药前后应查心电图；对于有窦房结功能不全、心率缓慢、传导阻滞等心脏病患者应禁用。
（4）来氟米特（leflunomide，LEF）：为一种新的抗代谢性免疫抑制剂，可明显减轻关节肿痛、晨僵及增加握力，且可使血沉及C-反应蛋白水平下降。其用量10～20 mg/d。主要副作用有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、皮疹、脱发和一过性白细胞下降等，服药初期应定期查肝功能和白细胞计数。因有致畸作用，故孕妇禁服。
（5）青霉胺（D- penicillamine）：一般每日口服125～250 mg，然后增加至每日250～500 mg。一般用药2～3个月左右见效，见效后可逐渐减至维持量250 mg/d。青霉胺不良反应较多，长期大剂量应用可出现肾损害和骨髓抑制等，如及时停药多数能恢复。其他不良反应有恶心、呕吐、厌食、皮疹、口腔溃疡、嗅觉丧失、淋巴结肿大、关节痛、偶可引起自身免疫病，如重症肌无力、多发性肌炎、系统性红斑狼疮及天疱疮等。治疗期间应定期查血、尿常规和肝肾功能。
老年患者服用青霉胺后皮疹及味觉障碍发生率较高，应予注意；适当减小剂量，250 mg/d可有效减少副作用，而疗效相当。
（6）环孢素A（cyclosporin A，CSA）：主要优点为无骨髓抑制作用，用于重症RA。常用剂量为2.5～5.0 mg/（kg·d），维持量是2～3 mg/（kg·d）。主要不良反应有高血压、肝肾毒性、神经系统损害、继发感染、肿瘤以及胃肠道反应、齿龈增生、多毛等。不良反应的严重程度、持续时间均与剂量和血药浓度有关。服药期间应查血常规、血肌酐和血压等。
环孢素因可有明显肾毒性，且单一用药效果欠佳而不推荐用于老年患者。
（7）金制剂（gold salts）：早期RA治疗效果较好。国内只有口服金制剂，初始剂量为3 mg/d，2周后增至6 mg/d维持治疗。常见的不良反应有皮疹、瘙痒、腹泻和口炎，个别患者可见肝、肾损伤，白细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、血小板减少或全血细胞减少，再生障碍性贫血等。为避免不良反应，应定期查血、尿常规及肝、肾功能。孕妇、哺乳期妇女不宜使用。
3.糖皮质激素（gluc ocorticoid，简称激素）
一般不作为治疗RA的首选药物。使用糖皮质激素的原则是小剂量、短疗程，同时应用DMARDs治疗。小剂量糖皮质激素（每日泼尼松10 mg或等效其他激素）能迅速减轻关节疼痛、肿胀，缓解多数患者的症状，并作为DMARDs起效前的“桥梁”作用；此外，近期的许多研究显示，小剂量（≤10 mg/d）泼尼松可明显延缓RA患者的病情进展和骨侵蚀，改善关节的影像学表现。但一般认为在下述四种情况可选用激素：①类风湿血管炎：包括多发性单神经炎、类风湿肺及浆膜炎等；②过渡治疗，在重症RA患者，可用小量激素缓解病情；③经正规DMARDs治疗无效的患者；④局部应用，如关节腔内注射可有效缓解关节的炎症。
对于起病较急，关节外表现较多或合并风湿性多肌痛的老年RA患者，激素可作为首选，以便迅速控制症状，随病情改善可将激素逐渐减量或停用。对于因为不良反应等原因不宜使用NSAIDs的老年患者，小剂量激素是一种较安全的一线药物。需要注意的是，应用激素的同时需要合用DMARDs，以达到完全控制病情的目的。此外，激素可导致骨量减少，增加骨折的危险性，建议同时补钙剂及维生素D预防骨质疏松及缺血性骨坏死。
4.生物制剂
20世纪90年代末开始在RA治疗中应用的具有明确靶点的新型药物（见表8-6）。其药物靶点主要集中在与RA发病、发展相关的细胞因子和T、B免疫细胞上。与传统DMARDs相比，生物制剂具有起效快、患者总体耐受性好，延缓、抑制骨破坏效果显著，亦称为生物DMARDs。与传统DMARDs联用，疗效优于单用传统或生物DMARDs。
表8-6 用于RA治疗的生物制剂
目前，生物制剂的适应证国内外并无统一标准。一般常用于传统DMARDs无效、相对禁忌或者早期出现进行性关节破坏的患者，目前应用较多的是TNF-α拮抗剂。
TNF-α拮抗剂应用的禁忌证包括各种活动感染、最近12月内的假体关节关节炎、NY-HA分级Ⅲ级以上的充血性心力衰竭、恶性肿瘤、既往脱髓鞘综合征或多发性硬化病史、妊娠或哺乳期妇女。
5.植物药
植物药在国内RA治疗上的应用比较广泛，对减轻关节症状，改善生存质量有其独特作用。由于缺乏科学的、大样本的对照研究，其远期效果及不良作用亟待进一步研究。目前，临床应用的从植物药提取的多种药物，如雷公藤、白芍总苷、青藤碱等，对RA有肯定的疗效。
（1）青藤碱：口服，每次20～80 mg，每日2～3次。主要不良反应为皮疹、皮肤瘙痒，少数患者可有白血病、血小板减少，偶见胃肠不适、恶心、头痛、多汗等。孕妇、哺乳期妇女以及哮喘患者禁用。
（2）白芍总苷：口服，每次600 mg，每日2～3次。可引起大便次数增多以及轻度腹痛、腹胀，偶见皮疹。
（3）雷公藤总苷：口服，每次10～20 mg，每日2～3次。主要不良反应有白细胞、血小板减少，可引起月经紊乱、精子减少，可导致肝损害和消化道症状。孕妇、育龄及儿童患者忌用。
老年RA患者肝脏代谢功能及肾小球清除率降低，导致药物代谢动力学改变；出现关节外脏器受累的比例较青年人增多，如肺间质病变；罹患老年人常见疾病如心血管、肝肾疾病、眼部疾病、骨质疏松、糖尿病等的机会大大增加，存在和多种伴随药物相互作用等因素的影响，药物治疗的不良反应明显增加。而目前的治疗方案均来自青壮年RA患者的治疗。因此，在选择联合用药方案及确定药物剂量时，应充分考虑到上述影响因素，对老年患者用药，特别要注意个体化。给药时要注意治疗方案和药物品种的选择、适当调整剂量，并进行密切的临床观察。
（三）外科治疗
经正规内科治疗无效及严重关节功能障碍的患者，可采用外科治疗。常用的手术主要有滑膜切除术、关节形成术、软组织松解或修复手术、关节融合术等。但手术并不能根治RA，故术后仍需内科药物治疗。