一、概述
原发性甲状旁腺功能亢进症（PHPT，原发性甲旁亢）是甲状旁腺本身病变引起的甲状旁腺素（PTH）合成、分泌过多导致的钙、磷和骨代谢紊乱的一种全身性疾病，表现为骨吸收增加所致的骨骼病变、肾结石、高钙血症和低磷血症等。
PHPT典型临床表现主要包括骨骼系统、泌尿系统、胃肠道及神经肌肉系统的特征性症状或体征，还可具有一些神经精神系统、心血管系统等非特征性的表现。近期研究提示高钙血症及高PTH血症是此类患者心血管疾病发病率和病死率的独立危险因素；也有多项研究均提示在PHPT患者中糖脂代谢异常、胰岛素抵抗及肥胖的发生率增高，这些亦为心血管疾病（尤其是缺血性心脏病）的危险因素，可能也参与了心血管疾病的发生。
（一）分类
甲状旁腺功能亢进症可分为原发性、继发性、散发性和假性4种。
原发性甲状旁腺功能亢进症（甲旁亢，PHPT）是由于甲状旁腺本身病变引起的甲状旁腺素（PTH）合成、分泌过多。
继发性甲状旁腺功能亢进症是由于各种原因所致的低钙血症，刺激甲状旁腺，使之增生肥大，分泌过多的PTH，见于肾功能不全、骨质软化症和小肠吸收不良等。
散发性甲状旁腺功能亢进症是在继发性甲状旁腺功能亢进症的基础上，由于腺体受到持久和强烈的刺激，部分增生组织转变为腺瘤，自主地分泌过多的PTH，见于肾脏移植后。
假性甲状旁腺功能亢进症是由于某些器官，如肺、肾和卵巢等的恶性肿瘤，分泌类似甲状旁腺素的多肽物质，致血钙升高。
（二）流行病学
PHPT在欧美多见，20世纪70年代以来随着血清钙水平筛查的广泛进行，PHPT的发现率明显增加，目前在内分泌疾病中仅次于糖尿病和甲状腺功能亢进症。我国自然发病率无确切数据，国内2005年对进行健康体检的中老年人群进行流行病学调查，显示北京地区中老年（50岁以上）高于人群中PHPT的患病率为0.204%，考虑到该调查中男性比例（82.9%）显著高于一般人群，而PHPT以女性受累居多，整体人群及女性患病率实际更高，提示本病实际并不少见。
PHPT的发病率随年龄增长而增加，多见于中年人，儿童及青少年少见。成年患者中以女性居多，男女之比为1∶（2～4）。
（三）分子生物学
大部分PHPT为散发性（sporadic PHPT）内分泌疾病，少数病例为家族性（familial PHPT）或综合征性（syndromic PHPT），即有家族史或作为某种遗传性肿瘤综合征的一部分。家族性PHPT多为单基因病变，致病基因相对明确；散发性甲状旁腺腺瘤或腺癌为单克隆性的肿瘤，其发生的分子生物学机制也可能与原癌基因过度表达或（和）抑癌基因功能丧失有关。
1.家族性 PHPT
目前已证实的与家族性PHPT相关的遗传综合征包括：①多发性内分泌腺瘤病1型（MEN-1）；②多发性内分泌腺瘤病2A型（MEN-2A）；③家族性低尿钙性高钙血症（F-HH）/新生儿重症甲状旁腺功能亢进症（NSHPT）/新生儿甲状旁腺功能亢进症（NHPT）/常染色体显性甲状旁腺功能亢进症（ADMH）；④甲状旁腺功能亢进症-颌骨肿瘤综合征（HPT-JT）；⑤家族性孤立性原发性甲状旁腺功能亢进症（FIHPT）。上述综合征在近10年来多数已找到明确的致病基因。
（1）MEN相关PHPT：PHPT是MEN-1型中最常见的内分泌腺体功能异常，国外文献报道MEN-1型中90%以上发现PHPT，其他常累及胃肠胰腺及腺垂体；MEN-2A型中20%～30%发生 PHPT，其他常见病变为甲状腺髓样癌及嗜铬细胞瘤。与散发性PHPT相比，MEN相关PHPT累及多个甲状旁腺较为常见，临床症状相对隐匿、程度较轻。由于MEN相关PHPT常累及多个甲状旁腺，因此与散发性PHPT手术方式不同，常采用3个或全部腺体切除加或不加白体移植，并需长期随访。
目前已在1000多个家系中报告了1300余种MEN-1基因突变，70%以上导致产生截短的menin蛋白，4%为大片段的缺失，未发现明确的突变热点及基因型-表型之间的相关性，绝大部分突变可通过MEN-1基因测序检出。不同于MEN-1型，RET基因的激活性突变类型与其临床表型密切相关，95%以上病例突变发生在第10、11、13、14、15和16外显子，因此可先对热点外显子进行筛查。无论对MEN-1型还是2型，基因检测均有助于不典型病例的确诊及手术方式的选择，在症状出现前筛查高危亲属，有利于早期基因诊断改善预后。
（2）FHH/NSHPT/NHPT及ADMH：钙敏感受体（CaSR）在钙稳态的调节中有重要作用，在甲状旁腺及肾小管均有表达，通过感受细胞外液钙离子浓度调节PTH的分泌。上述综合征均与CaSR基因突变有关，FHH为常染色体显性遗传，由CaSR基因的杂合失活性突变引起。NSHPT由CaSR基因的纯合失活性突变引起。ADMH目前仅有Carling等报道的一个20名成员的大家系，表现为高钙血症、低尿钙伴高PTH血症及高镁血症，同时合并肾结石，DNA检测证实受累个体在CaSR胞质内尾部区域存在不典型的失活性突变。
目前共报告了200余种CaSR基因突变，大部分为错义突变，少数无义突变，1个剪切位点突变及1个大片段重排。目前最大系列的CaSR基因突变研究纳入150例有家族史的、尿钙排泄减少或手术后复发的高钙血症患者（除外MEN-1、RET及HRPT2基因突变），52例有阳性突变，手术不成功病例中15%存在突变。
（3）HPT-JT综合征：为少见的常染色体显性遗传疾病，主要累及甲状旁腺、颌骨及肾脏，可表现为PHPT、颌骨骨化纤维瘤、多囊肾、肾脏畸胎瘤、Wilms瘤等。该综合征中甲状旁腺腺癌的比例（15%）显著高于一般人群及其他家族性PHPT。其致病基因为HRPT2基因，编码蛋白的羧基端约200个氨基酸与出芽的酵母菌Pafl复合物的组分Cdc73部分同源，Pafl复合物为RNA聚合酶Ⅱ复合物的一部分，在基因表达通路的多个环节具有关键作用，在多种调节细胞周期、蛋白合成、脂质及核酸代谢相关基因的表达中均需该复合物的参与。(https://www.daowen.com)
目前国外报告了约30个HPT-JT家系，在其HRPT2基因的外显子及外显子-内含子交界区域发现了近20种HRPT2基因的失活性胚系突变，部分肿瘤组织中证实同时存在其杂合缺失（LOH）。
（4）FIHPT：为罕见的常染色体显性遗传性疾病，表现为单个或多个甲状旁腺功能亢进，但不伴有其他内分泌腺体病变，目前认为可能为其他家族性PHPT的特殊表现，已证实的基因突变包括：MEN-1占20%～23%，CaSR占14%～18%，还有3种HRPT2基因突变。
2.散发性 PHPT
（1）细胞周期蛋白 D1（cyclin D1，或PRAD1）基因：是最早被确认的甲状旁腺原癌基因，位于人类染色体11q13。在部分腺瘤中细胞周期蛋白D1与PTH基因发生重排。该重排将细胞周期蛋白D1基因插入PTH基因上游调节区域中的肿瘤特异的增强子元件中，激活细胞周期蛋白D1的转录及过度表达。细胞周期蛋白D1基因编码一个35 kDa的蛋白，是细胞周期从Gi期（位于有丝分裂期之后）向S期（与DNA合成有关）转化的重要调节因子，在许多恶性肿瘤中发生突变或扩增。在不同的甲状旁腺腺瘤中，染色体11q13上的插入点可位于细胞周期蛋白D1基因内或其上游300 kb甚至更远的区域。插入位点如此大的变异性意味着基因重排很容易被传统的检测方法遗漏，因此尚缺少甲状旁腺腺瘤中具有细胞周期蛋白D1激活性重排的确切比例。文献报道有20%～40%的甲状旁腺腺瘤中证实有细胞周期蛋白D1的过度表达，其中的20%～40%发现了细胞周期蛋白D1的基因重排。因此很可能有其他的分子生物学机制引起细胞周期蛋白D1过度表达，如基因扩增、与甲状旁腺细胞中其他的增强子/启动子重排、或转录活化，从而使细胞获得选择性优势。通过将细胞周期蛋白D1基因转基因至PTH调节区域模拟人类DNA重排引起的细胞周期蛋白D1过度表达，由此构建的转基因小鼠模型（PTH-细胞周期蛋白D1小鼠）中，细胞周期蛋白D1的过度表达确实能够刺激甲状旁腺细胞的过度增生，动物表型与原发性甲状旁腺功能亢进症患者非常类似。
（2）RET基因：属于原癌基因，其胚系突变引起的MEN-2A患者具有甲状旁腺功能亢进的易感性，但在散发性甲状旁腺肿瘤中未发现RET基因的体细胞突变。
（3）MEN-1肿瘤抑制基因：MEN-1是经典的肿瘤抑制基因，通过突变或大片段丢失引起的完全失活导致细胞的选择优势。在12%～20%的散发性甲状旁腺腺瘤中发现了MEN-1的双等位基因失活性缺失，但存在染色体11q等位基因缺失的腺瘤约为上述数值的2倍，因此可能在11q上存在其他的肿瘤抑制基因。MEN-1的体细胞突变不仅见于散发性甲状旁腺肿瘤，也可见于散发性的胃泌素瘤、胰岛素瘤、肺类癌、血管纤维瘤等。MEN-1基因产物menin为610个氨基酸构成的蛋白，参与转录调节，与TGF-β通路中的Smad3、NF-kβ蛋白等相互作用。menin可抑制NF-kβ蛋白的转录活性，而后者可与细胞周期蛋白D1启动子结合增强其转录活性。
（4）Rb基因：是定位于染色体13q14的一种抑癌基因，最早发现与视网膜母细胞瘤发生相关，随后发现也参与许多其他肿瘤，包括甲状旁腺癌的发生。在所有被检的甲状旁腺癌组织中均证实存在Rb基因等位基因的缺失（推测另一等位基因存在点突变），其蛋白产物也有异常染色。另外在10%的甲状旁腺腺瘤中也发现存在该等位基因缺失，但未见Rb蛋白异常染色。但是许多学者也提出Rb基因缺失并不是甲状旁腺癌的特异性改变。Shat-tuck等人在甲状旁腺癌中并未检测出Rb基因编码区和启动子区的微缺失、插入或者点突变。
（四）病理学
正常甲状旁腺分上下2对，共4个腺体。在胚胎发育期由第3和第4对咽囊与咽部分离下降而成。第3对咽囊随胸腺下降为下甲状旁腺，第4对咽囊发育为上甲状旁腺。腺体的数量、重量和部位可有不同。腺体为5 mm×3 mm×1 mm（最大12 mm×2 mm×1 mm，最小2 mm×2 mm×1 mm）。每个腺体的重量平均为35～40 mg（10～78 mg），呈黄色、红色或棕红色。其位置多数在甲状旁腺背侧，2%～20%异位，见于纵隔，少数包埋在甲状腺内，偶见于心包。
甲状旁腺功能亢进症（甲旁亢）的病变甲状旁腺病理类型有腺瘤、增生和腺癌3种。
1.腺瘤
大多单个腺体受累，少数有2个或2个以上腺瘤。瘤体一般较小，肿瘤重量0.4～60 g。
2.增生
一般4个腺体都增生肥大，也有以1个增大为主，主细胞或水样透明细胞增生，有间质脂肪、细胞内基质的量增多，与正常甲状旁腺组织移行，常保存小叶结构，但尚没有公认的区分腺瘤和增生形态的标准。
3.腺癌
少见，一般瘤体较腺瘤大，生长较慢，颈部检查时常可以扪及，切除后可再生长，细胞核大深染，有核分裂，有包膜和血管的浸润、局部淋巴结和远处转移，转移以肺部最常见，其次为肝脏和骨骼。3%～10%的病例系多发性内分泌腺瘤。
（五）病理生理
甲状旁腺功能亢进症的主要病理生理改变是甲状旁腺分泌PTH过多，PTH与骨和肾脏的细胞表面受体结合，骨钙溶解释放入血，肾小管重吸收钙的能力增强，并增加肾脏1，25（OH）2D3-活性维生素D的合成，后者作用于肠道，增加饮食钙的吸收，导致血钙升高。当血钙上升超过正常水平时，从肾小球滤过的钙增多，致使尿钙排量增多。PTH可抑制磷在近端和远端小管的重吸收，对近端小管的抑制作用更为明显。尿磷排出增多，血磷水平随之降低。临床上表现为高血钙、高尿钙、低血磷和高尿磷。
PTH过多加速骨的吸收和破坏，长期进展可发生纤维性囊性骨炎的病理改变，伴随破骨细胞的活动增加，成骨细胞活性也增加，故血碱性磷酸酶水平增高。骨骼病变以骨吸收、骨溶解增加为主，也可呈现骨质疏松或同时伴有骨软化/佝偻病，后者的发生可能与钙和维生素D摄入不足有关。由于尿钙和尿磷排出增加，磷酸钙和草酸钙盐沉积而形成肾结石、肾钙化，易有尿路感染、肾功能损害，晚期发展为尿毒症，此时血磷水平升高。血钙过高导致迁移性钙化，钙在软组织沉积，引起关节痛等症状。高浓度钙离子可刺激促胃液素分泌，胃壁细胞分泌胃酸增加，形成高胃酸性多发性胃十二指肠溃疡；激活胰腺管内胰蛋白酶原，引起自身消化，导致急性胰腺炎。
PTH还可抑制肾小管重吸收碳酸氢盐，使尿呈碱性，不仅可促进肾结石的形成，还可引起高氯性酸中毒，后者可增加骨盐的溶解，加重骨吸收。