多发性硬化
多发性硬化（MS）是以中枢神经系统（CNS）白质脱髓鞘病变为特点，遗传易感个体与环境因素相互作用发生的自身免疫性疾病，是CNS脱髓鞘疾病中最常见的类型，临床上以时间多发性和空间多发性为主要特征。呈世界性分布，主要累及中青年，复发率和病残率均较高。
（一）病因和发病机制
MS病因与发病机制尚未明确，目前认为MS是在复杂的遗传易感背景下，由于环境因素如地域、气候及感染等的参与，引发的免疫异常，导致中枢神经系统炎性脱髓鞘改变。
1．遗传因素
流行病学调查发现家族性MS发生率为3%～23%，具有遗传倾向，而且是多基因遗传，其具体机制尚不明确，目前认为人类白细胞抗原（HLA）-DRB1和DQB1是与MS关联最肯定的基因。
2．环境因素
全世界MS分布的区域不同，调查表明MS好发于高纬度寒冷的地区，如北纬65°与45°之间的北欧国家，赤道附近、日光充足地区患病率低。同时生活环境、食物等对MS发病与复发也起作用，生活中接触有机溶剂可能与MS相关。同时MS以女性多发，提示女性激素与MS的发病有一定的关系。
3．病毒感染
越来越多的证据表明MS与病毒感染有关，如EB病毒、人类疱疹病毒6型、乙肝病毒感染等，目前认为病毒等感染因子通过分子模拟或超抗原而触发自身免疫反应，引起MS发病。
4．自身免疫机制
大量的研究表明，MS是以T细胞免疫介导为主的自身免疫性疾病，CD4、CD8T细胞在其中发挥重要作用，体液免疫中B细胞通过呈递髓鞘抗原激活T细胞促进其增殖。
（二）诊断与鉴别诊断
1．临床表现
MS通常急性起病，随之症状缓解，后再复发，临床症状及体征复杂多变。MS病变的空间多发性（散在分布于CNS的多数病灶）及时间多发性（病程中的复发-缓解）是其症状、体征及临床经过的主要特点。
（1）临床分型。
①国际MS专家组根据病程将MS分为四种类型。
a．复发缓解型MS（RRMS）：MS最常见临床类型，表现为明显的复发和缓解过程，每次发作均基本恢复，不留或仅留下轻微后遗症。随着病程的进展约50%转变为继发进展型。
b．原发进展型MS（PPMS）：MS的少见病程类型，疾病呈缓慢进行性加重，无缓解，呈渐进性恶化病程，预后差。
c．继发进展型MS（SPMS）：RRMS病人经过一段时间后可转为此型，疾病随着复发不能完全缓解并留下部分后遗症，病情进行性恶化。
d．进展复发型MS（PRMS）：MS的少见病程类型，隐袭起病，病情逐渐进展性，随后加重或复发。
②MS的其他类型。
a．良性型MS∶少部分MS病人在发病15年内几乎不留任何神经系统残留症状及体征，日常生活和工作无明显影响。
b．恶性型MS∶又名爆发型MS或Mar-burg变异型MS，疾病呈爆发起病，短时间内迅速达到高峰，神经功能严重受损甚至死亡。
（2）临床表现：MS病人多在20～40岁起病，男女患病比例约为1∶2。以亚急性起病多见，绝大多数病人表现为空间和时间的多发性。少数病例在整个病程中呈现单病灶征象。MS病人大脑、脑干、小脑、脊髓可同时或相继受累，故其临床症状和体征多种多样。体征常常多于症状，是MS最显著的临床特征。
①视力障碍：是MS常见的症状之一，也常为首发症状，表现为急性视神经炎或球后视神经炎，多从一侧开始，或隔段时间累及对侧，或短时间内双眼先后受累。约30%的病例有眼肌麻痹及复视，累及内侧纵束可出现核间性眼肌麻痹，是MS的重要体征之一。部分病人出现眼球震颤，多为水平性或水平加旋转性，旋转性眼震高度提示本病。
②运动症状：MS可出现一个或者单个肢体无力，我国MS病人常以轻截瘫为首发症状，常开始为下肢无力、疲劳及行走沉重、笨拙感，可进展至痉挛性截瘫、偏瘫、单瘫或者四肢瘫，伴有腱反射亢进、腹壁反射消失及病理征阳性，其中腹壁反射消失或者减弱可为MS最早的体征。
③感觉症状：见于半数以上的MS病人，晚期几乎累及所有病人，包括疼痛、感觉异常，可有麻木、瘙痒、感觉过敏、痛温觉减退、束带感；甚至部分病人出现深感觉障碍，感觉性共济失调，大脑顶叶受累出现体像障碍。此外屈颈时会诱导出刺痛感或闪电样感觉，从颈部放射至背部，称为Lhermitte征，是MS的常见症状。
④小脑症状：症状多急性出现，表现为辨距困难，走路摇晃、宽基底步态和意向性震颤，以肢体和躯干平衡障碍等。典型的Charcot三主征，如意向性震颤、眼球震颤和吟诗样或断续样语言见于晚期MS。
⑤自主神经症状：尿频及尿失禁较多见，直肠功能障碍常表现为便秘，常同时伴有感觉异常及运动障碍。MS病人可出现性功能减退，下丘脑受累还可出现消瘦、体温波动及抗利尿激素分泌异常等奇特症状。
⑥精神障碍和认知功能损害：精神症状在MS病人中较常见，多表现为抑郁、易怒和脾气暴躁，部分病人出现欣快、兴奋，也可表现为淡漠、嗜睡、强哭强笑、重复语言、猜疑和被害妄想等。认知障碍发生率为45%～65%，由于MS主要为白质病变，临床表现为典型的皮质下型，可出现记忆力减退、反应迟钝、判断力下降和抽象思维能力减退。
⑦发作性症状：是MS较少见的特征性表现，在疾病复发或缓解时均可出现。特点是症状突发、持续时间短，每次发作症状相似，在一段时间内频繁发作，过度换气、焦虑或维持肢体某种姿势可诱发。强直痉挛、感觉异常，构音障碍、共济失调、癫痫和疼痛不适是较常见的多发性硬化发作性症状。其中，局限于肢体或面部的强直性痉挛，常伴放射性异常疼痛，亦称痛性痉挛，发作时一般无意识丧失和脑电图异常。
⑧其他症状：多发性硬化可伴有周围神经损害和多种其他自身免疫性疾病，如风湿病、类风湿综合征、干燥综合征、重症肌无力、甲状腺功能减退等。
2．辅助检查
（1）脑脊液检查。
①常规检查：MS病人CSF外观无色透明，压力一般均在正常范围。CSF单核细胞数（MNC）可正常或轻度升高，但通常不超过50×106/L，超过需考虑其他疾病，可鉴别视神经脊髓炎。大多数病人CSF蛋白水平正常，约40%病人轻度升高，但通常＜1 g/L，蛋白含量升高常被认为是血脑-屏障破坏的标志，多见于MS复发期。
②IgG鞘内合成检测：MS病人脑脊液中免疫球蛋白增高，主要以IgG增高为主。鞘内IgG合成是MS重要的免疫学检查。①CSF-IgG指数：是IgG鞘内合成的定量指标，约2/3病人CSF-IgG与总蛋白比值增高，大于12%，70%病人CSF-IgG指数增高，IgG指数=[CSF-IgG/S（血清）-IgG]/[CSF-IgG/Alb（白蛋白）-IgG]，IgG指数＞0.7提示鞘内合成。②CSF-IgG寡克隆带（OB）：是IgG鞘内合成的定性指标，OB阳性率可达95%以上，但应同时检测CSF和血清，只有CSF中存在OB而血清缺如才支持MS诊断，ADEM和NMO较少出现OB阳性。
（2）电生理检查：主要用于发现亚临床MS病灶或MRI不易于显示的异常区域如视神经、脊髓后索等病灶，主要包括视觉诱发电位（VEP）、脑干听觉诱发电位（BAEP）和体感诱发电位（SEP），可以检测出MS病人各波幅潜伏期延长、波幅降低等，VEP异常率较BAEP、SEP高。
（3）影像学检查。
①CT：MS病人常规CT检查多正常，急性期可出现白质内低密度区，较对称散在地分布在脑室周围。CT难以发现视神经、脑干和脊髓病灶。
②头颅MR：MS病人颅内病灶主要分布在脑室周围、胼胝体、半卵圆中心及底节区深部白质，多呈椭圆形，长轴垂直于侧脑室或胼胝体（Dawson手指征），病灶在质子加权成像及T2WI呈高信号，在T1WI呈正常或者低信号，急性期活动性病灶T1WI的Gd增强扫描可出现环状强化效应（图4-2）。
③脊髓MR：MS病人脊髓病灶常见于颈髓和胸髓，典型表现为非横贯性病灶，偏心分布，长轴＞3 mm，长度不超过2个椎体节段，脊髓肿胀不明显，病灶在质子加权成像及T2WI呈高信号，在T1WI呈正常或者低信号，T1WI的Gd增强有强化效应提示病灶呈活动性（图4-3）。
3．诊断要点
（1）MS临床诊断原则：MS主要临床特点是病灶的时间及空间多发性，复发-缓解病史及症状体征提示CNS多个病灶是指导MS诊断的基本准则，同时通过磁共振、电生理、免疫学等检查辅助诊断，并排除其他疾病。
（2）诊断标准。
①成人MS∶推荐使用2010年McDonald MS诊断标准（表4-1）。适用于典型发作MS的诊断，对可能存在视神经脊髓炎、NMO谱系疾病或合并多项自身免疫疾病或相关抗体阳性的病人在疾病急性复发期及免疫治疗前应进行血清水通道蛋白4（AQP4）抗体的检测，阳性则提示非MS可能。
图4-2 颅脑MRI示双侧侧脑室旁多发圆形或椭圆形长T2异常信号影，与脑室长轴垂直
图4-3 脊髓MRI示延髓至胸3以上节段脊髓内多发小片状长T2异常信号影，脊髓无明显肿胀，单个病灶不超过3个椎体节段
表4-1 2010年McDonald MS诊断标准(https://www.daowen.com)
续表
MS.完全符合标准的多发性硬化，其他疾病不能更好地解释临床表现；可能MS（possible MS）.不完全符合标准，临床表现怀疑MS；非MS（not MS）.在随访和评估过程中发现其他能更好解释临床表现的疾病诊断。a．发作（复发、恶化）：指在排除发热或感染的前提下，由病人描述或客观观察到的当时或既往的至少持续24小时的典型的CNS急性炎性脱髓鞘事件，发作要同时具有客观神经系统检查的医学记录，应该除外那些缺乏合理的、客观的神经系统检查和医学记录的事件。一些符合MS临床症状以及发展演变特点的既往事件，能够为前期脱髓鞘事件提供合理的证据支持。然而，有关阵发性症状（既往或当时）的报告，应该由持续至少24小时以上的多段发作事件组成。在做出MS确诊前，至少要有1次发作是由以下证据来证实的（客观神经系统检查证据；可早于病人视觉功能障碍描述的视觉诱发电位证据；或MRI检查发现CNS内存在能够解释既往神经系统症状的脱髓鞘责任病变的证据）。b．基于2次具有客观神经系统检查阳性的发作做出的临床诊断是最可靠的。在缺乏客观的神经系统检查阳性的情况下，既往1次发作中的合理历史证据、可以包括支持既往的炎性脱髓鞘事件以及相关临床症状及其演变特征等证据；然而，至少有1次发作是必须由客观发现证据支持。c．不需要额外的检查：但是，最好任何MS的诊断都能在影像的协助下基于这些标准而做出。如果影像或其他检测（例如脑脊液）已实施并呈阴性结果，做出MS诊断前需要极为谨慎，并必须考虑是否需要做出其他诊断。客观证据必须存在并支持MS诊断，同时找不到更合理的疾病解释临床表现；d．钆增强病变并不是必需的；脑干或脊髓病变引起的相关症候应该被排除在典型症状性病变之外（除外视神经脊髓炎可能）
②儿童MS∶多数儿童MS与成人MS特点相似，其MRI相关空间多发、时间多发标准同样适用；但部分儿童MS，尤其是小于11岁的儿童MS，疾病首次发作类似于急性脑病、急性播散性脑脊髓炎或者长节段脊髓炎，应对患儿进行动态MRI随访，当观察到新增病变或观察到2次临床非ADEM样发作方可诊断MS。
③临床孤立综合征（CIS）：CIS是指首次发生的单时相、单一或者多个病灶的脱髓鞘疾病综合征。临床上多表现为孤立的视神经炎、脑干脑炎、脊髓炎，病变表现为时间上的孤立，并且临床症状持续24小时以上，一半以上的CIS病人最终发展为MS，根据病人临床症状、体征及MRI确认，排除其他疾病后可诊断CIS。
4．鉴别诊断
（1）急性播散性脑脊髓炎（ADEM）：多发于感染、出疹及疫苗接种后，儿童和青壮年多见，呈急性单相自限病程，少数病例可能再发。临床表现为脑病、癫痫发作、锥体系、锥体外系及脊髓受累等症状，脊髓受累多为长节段，多与脑病同时出现，MRI可见双侧脑白质弥散性多灶性大片状或斑片状T1WI信号、T2WI高信号病变。ADEM起病较MS更急，症状更重。
（2）横贯性脊髓炎：与早期脊髓型MS有时不易鉴别，发病前多有病毒感染史，急性起病，开始时双下肢感觉异常，常伴有背痛及腿痛，病情在24～48小时达高峰，双下肢瘫痪，尿潴留或失禁，有感觉平面。脑脊液淋巴细胞（50～100）×106/L，蛋白1～1.2 g/L升高，无复发-缓解病程，可有较重的后遗症。而MS起病相对缓慢，病程缓解-复发多见，脊髓病灶偏心分布，散在，脑脊液白细胞多正常。
（3）进行性多灶白质脑病（PML）：发病年龄一般较大，早期常有全脑症状，如精神意识障碍和动作异常等，病程呈进行性发展，多无脊髓损害，常存在淋巴增生性原发病，如慢性淋巴性白血病、霍奇金病、骨髓瘤病、真性红细胞增多症和癌肿等，预后差，无缓解复发，血清学检查乳头多瘤空泡病毒SV-40抗体测定阳性，脑组织活检可发现上述病毒。
（4）皮质下动脉硬化性脑病：常见于老年人，有脑动脉硬化、血管危险因素，主要表现为侧脑室周围白质变性，常伴有多发腔隙性脑梗死和脑萎缩。而MS只有反复发作才有脑萎缩，根据病史也助于鉴别。
（5）神经白塞病：表现为多灶性脑病症状，虹膜睫状体及脑膜炎等，口腔及生殖器黏膜溃疡可反复发作以及出现关节、肾和肺的症状等。单纯以神经症状为表现应与MS鉴别。
（6）系统性红斑狼疮、硬皮病及混合性结缔组织病：可以出现CNS白质多发病灶，其他系统受累体征及相关免疫抗体检测有助于鉴别MS。
（三）治疗
MS是导致年轻人致残的最主要的CNS疾病，磁共振技术的发展及β-干扰素的出现，MS的治疗发生巨大变化，病人预后也得到明显改善。MS应在遵循循证医学证据的基础上，结合病人的经济条件和意愿，进行早期、合理治疗。MS治疗包括：①急性期治疗；②疾病修正治疗；③对症治疗；④康复治疗。
1．急性期治疗
（1）治疗目标：尽快减轻症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症。
（2）治疗指征：不是每次发作均处理，只有临床上有客观神经缺损证据的功能残疾症状需治疗，如视力下降、运动障碍和小脑/脑干症状等。轻微感觉症状无须治疗，一般休息或对症处理后可缓解。
（3）主要药物及用法。
①糖皮质激素：具有抗炎和免疫调节作用，改善神经传导、促进血脑-屏障恢复，为一线治疗用药，治疗原则是大剂量，短疗程。根据成人病人发病的严重程度及具体情况，临床常用2种方案：a．病情较轻者从每天1 g开始，静脉滴注3～4小时，共3～5天，如临床神经功能缺损明显恢复可直接停用，如疾病仍进展则转为阶梯减量方法。b．病情严重者从每天1 g开始，静脉滴注3～4小时，共3～5天，此后剂量阶梯依次减半，每个剂量用2～3天，至120 mg以下，可改为口服60～80 mg，每天1次，每个剂量2～3天，继续阶梯依次减半，直至减停，原则上总疗程不超过3～4周。c．若在减量的过程中病情明确再次加重或出现新的体征和/或出现新的MRI病变，可再次甲泼尼龙冲击治疗或改用二线治疗。儿童20～30 mg/（kg·d），静脉滴注3～4小时，每天1次，共5天，症状完全缓解者，可直接停用，否则可继续给予口服泼尼松，1 mg/（kg·d），每2天减5 mg，直至停用。口服激素减量过程中，若出现新发症状，可再次甲泼尼龙冲击治疗或给予1个疗程大剂量免疫球蛋白静脉滴注（IVIG）。长期大量应用糖皮质激素主要的不良反应有电解质紊乱、消化性溃疡、股骨头坏死、感染、库欣综合征等，应用过程中注意护胃、补钾、补钙等，同时应用活血药物改善微循环以避免股骨头坏死。甲泼尼龙浓度过高或静滴过快容易诱发心律失常，应用大剂量甲泼尼龙冲击治疗时应加以注意，使用时稀释于500 mL的葡萄糖或氯化钠溶液中，缓慢静滴至少3～4小时。
②血浆置换：二线治疗。用于急性重症或对激素治疗无效者，常用方法：每周交换量为50 mg/kg，每周1～2次。
③大剂量免疫球蛋白静脉滴注：目前疗效不确定，用于妊娠或哺乳期妇女不能应用糖皮质激素的成人病人或对激素治疗无效的儿童病人。用法：静脉滴注0.4 g/（kg·d），连续用5天为1个疗程，5天后，如果没有疗效，则不建议病人再用，如果有疗效但疗效不是特别满意，可继续每周用1天，连用3～4周。
2．缓解期治疗
治疗目标：MS为终身性疾病，缓解期治疗目标是控制疾病进展，减少复发及MRI病灶数目，提高病人生活质量，推荐使用疾病修正治疗（DMT）。对于诊断为复发缓解型MS均应接受DMT治疗，RRMS首选一线治疗药物，对于一线治疗药物疗效不理想的RRMS和伴有复发过程的SPMS及PRMS可采用二线治疗，二线治疗仍无效者，可选用三线治疗，对PPMS目前尚无有效治疗。
主要药物及用法：迄今美国FDA批准上市的治疗MS的DMT一线药物有三种IFNβ，包括倍泰龙（IFNβ-1b）、利比（IFNβ-1a）和Avnoex（IFNβ-1a）以及醋酸格列默、富马酸二甲酯和特立氟胺，二线药物包括那他珠单抗和芬戈莫德，三线药物包括米托蒽醌。目前中国食品药品监督管理局已经批准上市的DMT药物有倍泰龙和利比。
（1）β-干扰素：β-干扰素可降低MS病人的临床发作和MRI发作，延缓疾病进展，使用原则是早期、序贯、长期。①倍泰龙的常规治疗剂量从小剂量开始，逐渐加量至治疗剂量：开始62.5μg，隔日皮下注射；连用3次后，改为250μg，隔日皮下注射，以后长期维持。若在剂量增加过程中出现不良反应，可适当延长某一剂量的使用时间。②利比的常规治疗为44μg，皮下注射，每周3次，长期应用。β-干扰素的主要不良反应包括注射局部反应、流感样症状、非症状性肝功能异常及白细胞减少、贫血、甲状腺功能异常等，使用期间应定期监测血常规、肝功能及甲状腺功能。
（2）醋酸格列默：又称考帕松，是一种由四种氨基酸多肽随机组成的混合物，其抗原类似髓鞘碱性蛋白（MBP），作用机制是通过与组织相容复合物MHC分子结合，抑制髓鞘抗原呈递给T细胞，促进T细胞由Th1转化为Th2，分泌抗炎症细胞因子。常用剂量20 mg，皮下注射，每天1次。常见不良反应为注射局部反应，一过性过敏反应如表现为胸痛、呼吸困难、面红、心悸和焦虑等，脱敏治疗可避免局部反应和过敏反应。
（3）芬戈莫德：是1-磷酸-鞘氨醇受体调节剂，治疗MS的二线药物，可抑制活化的T细胞从淋巴结进入外周血液循环系统，防止神经内科常见疾病诊断与治疗淋巴细胞损害中枢神经系统。用法为0.5 mg或1.25 mg，口服，每天1次。常见的不良反应包括头痛、感冒、腹泻、背痛及肝酶升高，少见严重不良反应包括心动过缓、房室传导阻滞、黄斑水肿、肺功能异常和肿瘤等，使用前需常规进行血常规、肝功能、心电图及眼底检查，并定期监测。
（4）那他珠单抗：治疗MS的二线药物，那他珠单抗为重组α4-整合素单克隆抗体，能阻止激活的T淋巴细胞通过血脑-屏障进入中枢神经系统引起免疫反应。用法：300 mg加入0.9%氯化钠溶液100 mL中静脉滴注，静脉滴注完1小时，每个月1次；推荐应用6次，根据病情决定。不良反应包括头痛、疲乏、关节痛、尿路感染、肺部感染、胃肠炎、阴道炎、抑郁等。
（5）米托蒽醌：为免疫抑制药，治疗MS的三线药物，由于其严重的心脏毒性和白血病的不良反应，建议用于快速进展、其他治疗无效的病人。治疗前和治疗中应监测心电图和心脏彩超，疗程不宜超过2年，终身累积剂量限制在小于104 mg/m2，用法：8～12 mg/m2，静脉注射，每3个月1次。
（6）环磷酰胺：为免疫抑制药，治疗MS的三线药物，可用于＜40岁的早期进展型（进展时间＜1年），用法：400 mg/2周，静脉滴注，6～12次巩固治疗，总剂量不超过10 g。主要不良反应包括恶心、呕吐、感染、性腺抑制、月经不调和出血性膀胱炎，用药期间严密监测血常规、肝肾功能。
3．对症治疗
（1）痛性痉挛：可使用卡马西平、加巴喷丁、替扎尼定、巴氯芬等药物。
（2）慢性疼痛、感觉异常等：可用阿米替林、普瑞巴林、选择性5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制药（SNRI）及去甲肾上腺素能与特异性5-羟色胺抗抑郁（NaSSA）类药物。
（3）抑郁焦虑：可应用SNRI、NaSSA类药物以及心理辅导治疗。
（4）乏力、疲劳：可用莫达非尼、金刚烷胺。
（5）震颤：可应用盐酸苯海索、盐酸阿罗洛尔等药物。
（6）膀胱直肠功能障碍：配合药物治疗或借助导尿等处理。
（7）性功能障碍：可应用改善性功能药物等。
（8）认知障碍：可应用胆碱酯酶抑制药等。
4．康复治疗及生活指导
康复训练在MS治疗中起重要作用，对伴有肢体、语言、吞咽等功能障碍的MS病人，应早期进行相应的功能康复训练。同时，应对病人及家属进行全面的疾病宣教，生活指导，提高治疗的依从性。
（四）临床体会
1．MS与表现为反复发作的视神经炎、脊髓炎和存有颅内病灶的NMO谱系疾病、NMOSD伴有自身免疫性疾病难以鉴别，建议行AQP4抗体检测。NMOSD病人大多数存在AQP4抗体阳性，而MS多数为阴性。
2．MS与NMO在临床和亚临床特点上有许多重叠，若造成误诊，NMO病人接受MS疾病修饰治疗可能使病情加重。
3．MS可伴发其他自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、桥本甲状腺炎等，在临床中应进行性相关抗体检测。
4．随着MRI技术的发展，发现MS可累及灰质，并且在病程最早阶段就已经发生了病理变化，在MS的各个时期，都可以观察到灰质的病灶，包括皮质灰质、海马、尾状核、核壳、苍白球等深层灰质核团。
5．儿童MS具有不典型的临床表现及辅助检查结果，首次发病确诊率低。目前无儿童统一治疗方案，多参照成年人，其免疫调节治疗方案有效性及安全性有待进一步研究评估。
6．MS治疗中可能会出现假复发，即感染或其他导致体温升高的状态、压力或疲劳下出现神经系统异常症状，但查体无新体征、影像学检查无客观病灶的现象。治疗上除消除引起假复发的诱因外，无须其他治疗。
7．MS病程缓解-复发，在疾病治疗过程中应重视多方面配合，包括医护工作、心理干预、康复治疗及家属照料等。