视神经脊髓炎
视神脊髓炎（NMO）是一种主要累及视神经及脊髓的免疫介导的特发性脱髓鞘和坏死性疾病，以往被认为是多发性硬化的一种特殊亚型。2004年，Lennon等在NMO病人血清中发现了视神经脊髓炎的特异性抗体（NMO-IgG），一种结合到星形胶质细胞水通道蛋白4（AQP4）的自身抗体，此后NMO作为与MS不同的独立疾病，一种以体液免疫为主的中枢神经系统自身免疫性疾病已普遍得到公认。
（一）病因和发病机制
1．病因
NMO的病因尚不十分清楚，可能与HIV、登革热、传染性单核细胞增多症、甲型肝炎等病毒感染或结核分枝杆菌感染有关，免疫接种也可诱发NMO。
2．发病机制
NMO的确切发病机制不明，2004年Lennon等发现NMO病人中存在NMO-IgG，这种抗体选择性地与中枢内微血管、脑和脊髓的软膜、软膜下与Vir-chow-Robin间隙处的靶抗原AQP4结合，尤其是存在于血脑-屏障和脑-脑脊液屏障处的星形胶质细胞与突触末端的AQP4结合。NMO-IgG与星形胶质细胞足板AQP4结合后介导的补体依赖的细胞毒性损伤是NMO的主要发病机制，导致包括轴索和少突胶质细胞在内的白质和灰质的损伤。
同时，遗传因素在NMO发病中也起一定作用，家族性NMO病例少见，在所有确诊NMO中少于3%。研究发现，人白细胞抗原DPBI*0501（亚洲人群）及DRBI*0301（高加索人群）与NMO易感性相关。
（二）诊断与鉴别诊断
1．临床表现
NMO多中年起病，中位数年龄39岁，女性多见，男女比例1∶5～10，NMO在中国、日本等亚洲人群的炎性脱髓鞘病中较多见，而在欧美西方人群中相对少见。一般急性或亚急性起病，起病前几日或数周内病人可有上呼吸道感染或消化道感染，之后相继或同时出现视神经炎和脊髓炎症状。病程多数为复发病程（80%～90%），少数为单相病程。NMO可伴发其他自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、桥本甲状腺炎、重症肌无力等。
（1）视神经炎：视力丧失可出现在截瘫之前或之后，双侧同时发生或相继快速发生的视神经炎高度提示NMO，视神经炎的其他临床特征包括眼球疼痛、严重视力损害、阳性视觉现象如运动诱导的光幻视的出现。眼底镜检查可正常，或视盘苍白伴视神经萎缩。视野检查表现为中心暗点，其他视野改变如色盲、双颞侧偏盲、中心旁暗点和视野高度缺陷也可能出现。光学相干断层扫描（OCT）检查，NMO的视网膜纤维层明显变薄，提示NMO可以出现广泛的轴索损伤。
（2）脊髓炎：多数NMO病人出现纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎（LETM），表现受累平面以下截瘫、感觉障碍、尿便及性功能障碍，病理征阳性等，症状多呈不完全性或不对称性。NMO病人可出现神经根痛及痛性痉挛，高颈段受累出现急性呼吸衰竭、低血压等，顽固性呃逆可能预示急性恶化。
（3）脑部病变：部分NMO病人伴有颅内症状，可见脑病、癫痫发作、局灶性功能缺失及认知障碍。NMO典型的脑部病灶多分布
于室管膜周围AQP4高表达区域，如延髓最后区、丘脑、下丘脑、第三和第四脑室周围、脑室旁、胼胝体、大脑半球白质等。
（4）视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）：自Lennon等（2004）发现NMO病人血清中AQP4抗体，后续Pittock和Winger-chuk2007等研究发现NNO相关性疾病也发现AQP4抗体阳性，提示这些疾病可能存在相同的发病机制，2007年将其命名为视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD），包括：①NMO；②NMO高危型，如特发性单次或多次发生的长节段横贯性脊髓炎，脊髓节段受累≥3个椎体节段；以复发性或同时受累的视神经炎；③视神经脊髓型多发性硬化（OSMS）；④视神经炎或长节段横贯性脊髓炎伴系统性自身免疫性疾病；⑤视神经炎或长节段横贯性脊髓炎伴NMO的典型颅内病变。
2．辅助检查
（1）影像学检查。
①眼部MRI检查：急性期可表现为视神经增粗、强化，部分伴有视神经鞘强化等。慢性期可以表现为视神经萎缩，形成双轨征。
②脊髓MRI检查：脊髓病变多较长，纵向延伸的脊髓长节段横贯性损害是最具特征性的影像表现，矢状位多表现连续病变，往往超过3个椎体节段以上，轴位病变多累及中央灰质和部分白质，呈圆形或H型，脊髓后索易受累。急性期，病变可以出现明显肿胀，呈长T1长T2表现，增强后部分呈亮斑样或斑片样、线样强化，相应脊膜亦可强化。慢性恢复期可见脊髓萎缩、空洞，长节段病变可转变为间断、不连续长T2信号（图4-4）。
图4-4 NMO病人脊髓MRI示C1～T1水平脊髓肿胀，内示条带状长T2信号影，超过3个椎体节段
③头颅MRI检查：NMO病人脑部病变MRI正常或呈非特异性白质损害，不符合MS诊断标准，MRI异常率可达60%～80%。影像学特点是累及皮质脊髓束病灶如内囊后肢和大脑脚（44%），血管性水肿可引起广泛半球病变，T2WI和FLAIR像多呈喷墨样点状增高；类脑病表现占29%；导水管及第三、四脑室周围病变22%，侧脑室周围病变40%；延髓病变多与颈髓病变相连，呈鸟嘴样或扫尾状，约占31%；颅内病灶强化效应较少见，多呈云雾样增强（图4-5）。
（2）血清AQP4抗体：AQP4是NMO-IgG作用靶点，AQP4-IgG抗体是NMO特有的生物免疫标志物，对NMO诊断敏感性为33%～91%，特异性为85%～100%。AQP4-IgG血清反应和滴度可预测临床转归及疾病活动性，但抗体阴性不能除外NMO。
（3）血清其他自身免疫抗体检测：NMO病人可合并其他自身免疫抗体阳性，如血清ANA、SSA、SSB、ENA、抗心磷脂抗体、抗甲状腺抗体，阳性率38%～75%；可伴有补体C3、C4下降。
（4）脑脊液检查：压力和外观正常，脑脊液细胞数轻度升高，约1/3病人急性期脑脊液白细胞＞50×106/L，但很少超过500×106/L，以中性粒细胞为主，有时可见嗜酸粒细胞；脑脊液寡克隆区带（OB）阳性率＜20%，脑脊液蛋白正常或轻度增高，一般小于1 g/L，糖和氯化物正常。
图4-5 颅脑MRI示延髓偏后部、双侧桥臂、左小脑半球及双侧丘脑内侧多发小片状FLAIR序列呈高信号影
（5）诱发电位：多数病人有视觉诱发电位异常，主要表现为P100潜伏期延长及波幅降低。少数病人脑干听觉诱发电位异常，提示脑内亚临床病灶。
3．诊断要点
1999年Wingerchuk等提出视神经脊髓炎诊断标准曾被广泛应用，由于AQP4抗体的发现，Wingerchuk在2006年提出了修订的NMO诊断标准（表4-2），要求具备2项必要条件和3项支持条件中的2项，即可诊断NMO，诊断敏感度为99%，特异度为90%。
表4-2 Wingerchuk（2006）的NMO诊断标准
随后研究认为，NMO也可出现视神经及脊髓以外的CNS病变，包括小脑、脑干和脑白质病等，AQP4-IgG的高度特异性进一步扩展了对NMO及其相关疾病的研究。Pittock和Wingerchuk2007等研究发现NNO相关性疾病也发现AQP4抗体阳性，提示这些疾病可能存在相同的发病机制，2007年将其命名为视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD），同时研究发现：①NMO和NMOSD在生物学特性上并没有统计学差异；②部分NMOSD病人最终转变为NMO；③AQP4-IgG阴性NMOSD病人还存在一定的异质性，但目前的免疫治疗策略与NMO是相似或相同的。基于以上原因，2015年国际NMO诊断小组（IPND）制定了新的NMOSD诊断标准，取消了NMO的单独定义，将NMO整合人更广义的NMOSD疾病范畴中。自此，NMO与NMOSD统一命名为NMOSD，它是一组主要由体液免疫参与的抗原-抗体介导的CNS炎性脱髓鞘疾病谱，鉴于AQP4-IgG具有高度的特异性和较高的敏感性，NMOSD诊断分为AQP4-IgG和阳性组（表4-3、表4-4）。
4．鉴别诊断
（1）多发性硬化：MS是NMO或NMOSD重要的鉴别诊断，MS最常累及的部位为脑室周围白质、视神经、脊髓、脑干和小脑，病程缓解-复发，临床上时间多发性和空间多发性是其主要特征，恢复较好。头颅MR显示病灶多分布在脑室旁、近皮质、幕下，长轴垂直于脑室壁；脊髓MRI显示脊髓病灶通常不超过2个节段，非对称偏心分布，脊髓肿胀不明显。脑脊液白细胞＜15×106/L，单核细胞为主，蛋白通常不升高（＜1 g/L），脑脊液寡克隆区带（OB）常阳性，而血清AQP4-IgG多为阴性。(https://www.daowen.com)
（2）急性播散性脑脊髓炎：ADEM是广泛累及CNS白质急性炎症性脱髓鞘疾病，以双侧多发灶性或弥漫性脱髓鞘为主要特点，多发于感染、出疹及疫苗接种后。儿童和青壮年多见，呈急性单相自限病程，少数病例可能再发。临床表现为脑病、癫痫发作、锥体系、锥体外系及脊髓受累等症状，脊髓受累多为长节段，多与脑病同时出现。CSF检查可见压力增高，细胞数可轻-中度增高，可以淋巴细胞或多形细胞为主，红细胞常见，蛋白轻-中度增高。脑电图可见广泛中-重度异常。血清AQP4抗体多为阴性。MRI可见双侧脑白质弥散性多灶性大片状或斑片状T1WI信号、T2WI高信号病变。
（3）其他疾病：与Leber视神经病和视网膜疾病、横贯性脊髓炎、亚急性坏死性脊髓病、脊髓亚急性联合变性、脊髓硬脊膜动静脉瘘、梅毒性视神经脊髓病、脊髓小脑性共济失调、遗传性痉挛性截瘫、脊髓肿瘤、脊髓血管病、热带痉挛性瘫痪、肝性脊髓病等相鉴别。某些结缔组织病，如系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、系统性血管炎等伴发的脊髓损伤，也应注意与NMO相鉴别。
表4-3 成人NMOSD诊断标准（IPND，2015）
NMOSD.视神经脊髓炎谱系疾病；AQP4-IgG.水通道蛋白4抗体；ON.视神经炎；LETM.长节段横贯性脊髓炎
表4-4 不支持NMOSD的表现
NMOSD.视神经脊髓炎谱系疾病；MS.多发性硬化；CSF.脑脊液
（三）治疗
根据临床研究及专家共识推荐，视神经脊髓炎的治疗分为急性期治疗、序贯治疗（免疫抑制治疗）、对症治疗和康复治疗。
1．急性期治疗
目的：减轻急性期症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症。
（1）糖皮质激素：大剂量甲泼尼龙冲击是NMO急性期首选的治疗方案，原则是：大剂量冲击，缓慢阶梯减量，小剂量长期维持。方法：甲泼尼龙1 g静脉滴注，每天1次，共3天；500 mg静脉滴注，每天1次，共3天；240 mg静脉滴注；每天1次，共3天；120 mg静脉滴注，每天1次，共3天；泼尼松60 mg口服，每天1次，共3天；50 mg口服，每天1次，共3天；顺序递减至中等剂量每天30～40 mg时，依据序贯治疗免疫抑制药作用时效快慢与之相衔接，逐步放缓减量速度，如每2周递减5 mg，至10～15 mg口服，每天1次，长期维持。部分病人对激素有一定依赖性，在减量过程中病情再次加重，对激素依赖性病人，激素减量过程要慢，可每1～2周减5～10 mg，至维持量（每天5～15 mg）与免疫抑制药长期联合使用。长期大量应用糖皮质激素主要的不良反应有电解质紊乱、消化性溃疡、股骨头坏死、感染、库欣综合征等，应用过程中注意护胃、补钾、补钙等，同时应用活血药物改善微循环以避免股骨头坏死。甲泼尼龙浓度过高或静滴过快容易诱发心律失常，应用大剂量甲泼尼龙冲击治疗时应加以注意，使用时稀释于500 mL的葡萄糖或氯化钠溶液中，缓慢静滴至少3～4小时。
（2）血浆置换：部分重症NMO病人尤其是ON或老年病人对大剂量甲基泼尼松龙冲击疗法反应差，用血浆置换治疗可能有效，对AQP4抗体阳性或阴性的病人均有一定疗效，特别是早期应用。建议置换5～7次，每次用血浆1～2 L。
（3）免疫球蛋白静脉滴注：因NMO主要为体液免疫疾病，免疫球蛋白治疗可能有效，对于大剂量甲基泼尼松龙冲击疗法反应差的病人，可选用免疫球蛋白治疗。免疫球蛋白用量为0.4 g/（kg·d），静脉滴注，连续5天为1个疗程。
2．缓解期治疗
目的：为预防复发，减少神经功能障碍累积，一线药物包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、利妥昔单抗等。二线药物包括环磷酰胺、米托蒽醌。
（1）硫唑嘌呤：通过干扰嘌呤代谢抑制DNA、RNA的合成，抑制T细胞的激活，使抗体产生减少并使循环的单核细胞及有核细胞减少，目前常用的方法是硫唑嘌呤联合小剂量泼尼松治疗。用法：按体重2～3 mg/（kg·d）单用或联合口服泼尼松，按体重0.75 mg/（kg·d），通常在硫唑嘌呤起效以后4～5个月将泼尼松渐减量至小剂量长期维持。不良反应：白细胞降低、肝功能损害、恶心呕吐等胃肠道反应，应定期监测血常规和肝功能。使用硫唑嘌呤前建议病人测定硫代嘌呤甲基转移酶（TMTP）活性或相关基因检测，避免发生严重不良反应。
（2）吗替麦考酚酯：次黄嘌呤5单磷酸脱氢酶的非竞争性抑制药，可以阻断鸟嘌呤核苷酸和脱氧核苷酸代谢。用法：每天1～1.5 g口服，其不良反应主要为胃肠道症状和增加感染机会。
（3）利妥昔单抗：是一种针对B细胞表面CD20的单克隆抗体，B细胞消减治疗能减少NMO的复发和减缓神经功能障碍进展。用法：按体表面积375 mg/m2静脉滴注，每周1次，连用4周；或1 000 mg静脉滴注，共用2次（间隔2周）。国内治疗经验表明，中等或小剂量应用对预防NMOS仍有效，且不良反应小，花费相对较少。用法：单次500 mg静脉滴注，6～12个月后重复应用；或100 mg静脉滴注，每周1次，连用4周，6～12个月后重复应用。为预防静脉滴注的不良反应，治疗前可用对乙酰氨基酚、泼尼松龙。利妥昔单抗静脉滴注速度要慢，并进行监测，大部分病人治疗后可维持B淋巴细胞消减6个月，可根据CD19/CD20阳性细胞或CD27阳性记忆细胞监测B淋巴细胞，若B淋巴细胞再募集可进行第2疗程治疗。
（4）米托蒽醌：是一种抗肿瘤药。通过嵌入DNA，抑制核酸合成而导致细胞死亡，能抑制淋巴细胞迁移和减少促炎性细胞因子产生，抑制B细胞功能。用法：按体表面积（10～12）mg/m2静脉滴注，每个月1次，共3个月，后每3个月1次，再用3次，总量不超过100 mg/m2。主要不良反应为心脏毒性和治疗相关的白血病，使用时应注意监测心电图和心脏彩超，每次注射前应监测左室射血分数（LVEF），若LVEF＜50或较前明显下降，应停用米托蒽醌。此外，因米托蒽醌的心脏毒性有迟发效应，整个疗程结束后，也应定期监测LVEF。
（5）甲氨蝶呤：一种叶酸还原酶抑制药，主要抑制二氢叶酸还原酶，导致DNA的生物合成受到抑制，甲氨蝶呤单用或与泼尼松合用能减少NMO复发和功能障碍进展，其耐受性和依从性较好，价格较低，适用于不能耐受硫唑嘌呤的不良反应及经济条件不能承担其他免疫抑制药的病人。用法：每周15 mg，单用或与小剂量泼尼松合用。
（6）环磷酰胺：环磷酰胺是双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，环磷酰胺对减少NMO复发和减缓神经功能障碍进展有一定疗效，为二线药物，用于其他治疗无效。用法：600 mg静脉滴注，每2周1次，连续5个月；或600 mg静脉滴注，每个月1次，共12个月。年总负荷剂量不超过10～15 g。主要不良反应有恶心、呕吐、感染、脱发、性腺抑制、月经不调、停经和出血性膀胱炎。使用时监测血常规、尿常规，白细胞减少应及时减量或停用，治疗前后嘱病人多饮水。
3．对症治疗
NMO的对症治疗大多数治疗经验均来自对MS的治疗，痛性痉挛可选用卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林、巴氯芬等药物，慢性疼痛、感觉异常等可应用阿米替林、普瑞巴林、选择性5-羟色胺再摄取抑制药（SSRI）、去甲肾上腺素再摄取抑制药（SNRI）及去甲肾上腺素能与特异性5-羟色胺抗抑郁药物（NaSSA）。顽固性呃逆可用巴氯芬。抑郁焦虑可应用SSRI、SNRI、NaS-SA类药物以及心理治疗。伴有呼吸循环障碍，必要时行辅助通气循环支持，对于长期卧床病人需要预防血栓形成和呼吸道、泌尿系感染等。
4．康复治疗
对于有吞咽、肢体、语言等功能障碍应尽早进行康复训练，在专业康复医师和护士指导下制定合理的个体治疗方案，改善日常生活能力，对严重焦虑、抑郁甚至有自杀倾向病人应给予心理治疗，同时对病人及亲属进行疾病宣教、生活指导，提高治疗的依从性。
（四）临床体会
1．NMO是独立于MS的中枢神经脱髓鞘疾病，血清AQP4抗体是其特异性的生物学指标。
2．NMO可出现脑部症状，颅内病灶不再作为NMO的排除标准。NMO典型脑部病灶的分布与高表达AQP4的解剖结构一致，如室管膜、下丘脑和脑干导水管周围。
3．NMO可伴发其他自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、桥本甲状腺炎、重症肌无力等；同时副肿瘤综合征也可引起类似NMO或NMOSD的表现，在临床中应进行相关抗体检测。
4．部分NMO病人对激素有一定依赖性，在减量过程中病情再次加重，治疗过程中应进行充分的病情告知，对于激素依赖性病人，激素减量过程要慢，部分病人需长期小剂量激素维持治疗。
5．对大剂量激素治疗效果欠佳的病人，可应用免疫球蛋白治疗，临床上有时可见症状戏剧化的改善。
6．对于生育期男性及妊娠期或者哺乳期女性的NMO病人，长期免疫抑制药治疗可对胎儿或新生儿产生不良影响，在药物选择上建议使用激素、丙种球蛋白、低剂量硫唑嘌呤或环孢素A等，并充分评估胎儿的风险。
7．多数复发型NMO病人约在数周或数月内症状缓慢恢复，但恢复多不完全，NMO病人通常在多次严重复发后遗留残疾，血清AQP4抗体滴度与疾病活动有关，可预测NMO转归。