奥贝胆酸（Obeticholic Acid）
【商品名】
奥贝胆酸。
【药理】
1.药效学
本药为一种法尼醇X受体（FXR）激动药。FXR为表达于肝脏和肠的核受体，是胆汁酸、炎症、纤维化和代谢途径的一种关键调节因子。FXR的激活可抑制胆汁酸从胆固醇的从头合成，亦可增加胆汁酸向肝细胞外的转运，从而降低肝细胞内的胆汁酸浓度。这些作用机制在促进胆汁分泌的同时限制了循环胆汁酸池的总体量，因此减少了肝脏暴露于胆汁酸。
2.药动学
多次口服本药一次10mg、一日1次，给药后约1.5小时达血药峰浓度（Cmax），本药的甘氨结合物和牛磺结合物（两者体外的药理活性与原形药物相似）的达峰时间（tmax）中值均为10小时。多次给予本药一次5mg、10mg和25mg（推荐最大剂量的2.5倍），一日1次，连用14日，本药的系统暴露量随剂量成正比增加，甘氨奥贝胆酸和牛磺奥贝胆酸的暴露量以高于与剂量成正比的方式增加。本药和其结合物的人血浆蛋白结合率均大于99%。本药分布容积为618L，甘氨奥贝胆酸和牛磺奥贝胆酸的分布容积尚不明确。本药在肝脏与甘氨酸或牛磺酸结合，并分泌入胆汁。甘氨结合物和牛磺结合物吸收入小肠后进行肠肝循环。这些结合物在回肠和结肠内的菌群作用下可解离转换为原形药物，再被重吸收或随粪便排泄（主要的消除途径）。本药的另一种代谢产物为3－葡萄糖醛酸苷，但认为其药理活性较低。每日给予本药，可见甘氨结合物和牛磺结合物的蓄积，甘氨结合物和牛磺结合物与原形药物含量的比值分别为13.8和12.3。给药后约87%的给药量经胆汁分泌随粪便排泄；不足3%的给药量随尿液排泄，且尿液中未见原形药物。
在群体药动学分析中，未见估计肾小球滤过率（eGFR）大于50ml／（min·m2）时对本药及其结合代谢产物的药动学产生有意义的影响。
与肝功能正常的受试者相比，单次给予轻、中、重度肝功能损害（Child－Pugh分级分别为A、B、C级）者本药10mg，本药总的曲线下面积（AUC）分别增加1.1倍、4倍和17倍。
【临床应用】
与熊去氧胆酸联用于治疗对熊去氧胆酸单药治疗不耐受或应答不充分的原发性胆汁性胆管炎（PBC）（FDA批准适应症）。
【用法与用量】
成人
·常规剂量
·PBC
·口服给药 至少接受熊去氧胆酸治疗1年但未获得充分生化应答的患者或对熊去氧胆酸不耐受的患者：推荐起始剂量为一次5mg，一日1次。若接受本药起始剂量治疗3个月后仍未充分降低碱性磷酸酶（ALP）和（或）总胆红素水平，且患者可耐受本药，则增加本药剂量至一次10mg、一日1次。推荐最大剂量为一次10mg，一日1次。
·肝功能不全时剂量
轻度肝功能损害（Child－Pugh分级为A级）者无需调整剂量。
中度肝功能损害（Child－Pugh分级为B级）者和重度肝功能损害（Child－Pugh分级为C级）者的推荐起始剂量为一次5mg，一周1次。若接受本药起始剂量治疗3个月后仍未充分降低ALP和（或）总胆红素水平，且患者可耐受本药，则增加本药剂量至一次5mg、一周2次（给药间隔时间至少为3日），之后根据应答和耐受性可增至一次10mg、一周2次（给药间隔时间至少为3日）。
·毒性状态时剂量
（1）若出现无法耐受的瘙痒，考虑采取以下一项或多项措施：①加用抗组胺药或胆汁酸结合树脂。若合用胆汁酸结合树脂，本药和胆汁酸结合树脂至少间隔4小时或尽量间隔较长时间给予。②不耐受本药一次5mg、一日1次剂量者，减量至一次5mg、隔日1次；不耐受本药一次10mg、一日1次剂量者，减量至一次5mg、一日1次。③暂时停用本药，最长停用2周，之后以减低的剂量重新开始用药。
（2）采取上述措施后应根据耐受性增加本药剂量至一次10mg、一日1次，以获得最佳应答。
（3）若出现持续无法耐受的瘙痒，考虑停用本药。
【不良反应】
1.心血管系统
心悸。
2.代谢／内分泌系统
甲状腺功能异常（包括游离甲状腺素降低、血促甲状腺素升高、甲状腺功能减退）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C）降低。
3.呼吸系统
口咽疼痛。
4.肌肉骨骼系统
关节痛。
5.神经系统
头晕（包括晕厥、晕厥前兆）、肝性脑病。
6.肝脏
腹水、腹水恶化、黄疸、PBC发作、肝脏生化试验结果升高。
7.胃肠道
腹痛和腹部不适（包括上腹痛、下腹痛、腹部压痛、胃肠道疼痛）、便秘。
8.皮肤
瘙痒（包括痒疹、泛发性瘙痒、眼部瘙痒、耳部瘙痒、肛门瘙痒、外阴阴道瘙痒）、皮疹（包括荨麻疹、斑疹、丘疹、斑丘疹、热疹）、湿疹。
9.其他
疲乏（包括无力）、外周水肿、发热。
【注意事项】
1.禁忌症
完全性胆道梗阻患者（国外资料）。
2.慎用
尚不明确。
3.不良反应的处理方法
①若出现临床显著的肝脏相关不良反应，是否继续使用本药应权衡利弊。②若出现完全性胆道梗阻，应停药。③耐受本药推荐最大剂量（一次10mg，一日1次）且接受该剂量治疗1年仍无应答的患者，若出现HDL－C降低，是否继续使用本药应权衡利弊。
4.用药前后及用药时应当检查或监测
①治疗期间进行肝脏生化试验，监测是否出现肝脏相关不良反应。②治疗期间监测血脂水平。
5.特殊人群
（1）儿童：儿童用药的安全性和有效性尚不明确。
（2）老人：65岁及65岁以上老人与较年轻患者用药的安全性和有效性无总体差异，但不排除部分老人对本药更敏感。
【制剂与规格】
奥贝胆酸片 ①5mg。②10mg。
贮法：20～25℃（15～30℃）保存。