吉西他滨（Gemcitabine Hydrochloride）
【商品名】
盐酸吉西他滨、吉西他滨、健择、誉捷、泽菲。
【药理】
1.药效学
本药为细胞周期特异性抗代谢类抗癌药，主要作用于S期细胞，也可阻断细胞增殖由G1期过渡至S期。本药对多种肿瘤细胞有明显的细胞毒活性。其抗癌活性与给药方式有关，动物试验中，每日连续给药可导致动物死亡，而抗癌活性较低；如每3～4日给药1次，在非致死量时，对多种肿瘤均有较好的抗癌活性。
本药在细胞内核苷激酶的作用下转化成下列代谢物：吉西他滨一磷酸盐（dFdCMP）、吉西他滨二磷酸盐（dFdCDP）和吉西他滨三磷酸盐（dFdCTP），其中dFdCDP和dFdCTP为活性产物，dFdCDP可抑制核糖核苷酸还原酶，导致脱氧核苷酸（包括dCTP）的浓度降低。dFdCTP可与dCTP竞争性结合DNA，而细胞中dCTP浓度的降低可促进dFdCTP与DNA的结合，从而阻止DNA的进一步合成。另外，DNA聚合酶不能清除吉西他滨核苷酸，不能修复合成过程中的DNA链。通过以上机制，本药干扰DNA合成，使细胞死亡。
本药用于非小细胞肺癌时，可作为局部晚期（Ⅲ期）和已有转移（Ⅳ期）的非小细胞肺癌的一线用药。用于胰腺癌时，作为晚期患者在氟尿嘧啶类药物失败后的二线用药，能改善患者的生活质量。
2.药动学
本药静脉滴注后，可迅速分布至体内各组织，滴注时间越长，分布越广，半衰期也越长。滴注结束后5分钟内，达血药峰浓度3.2～45.5μg／ml，稳态血药浓度与给药剂量呈线性相关。仅有少数与血浆蛋白结合。主要在肝、肾、血液和其他组织中快速而完全地代谢。以代谢物及不到10%的原形随尿排泄。总清除率为29.2～92.2L／（h·m2），个体差异较大，与性别、年龄相关。短时间滴注，半衰期为32～94分钟。
【临床应用】
1.用于治疗局部晚期或已转移的非小细胞肺癌、胰腺癌。
2.与紫杉醇联合用于治疗经辅助或新辅助化疗后复发、不能切除的、局部复发或转移性乳腺癌。
3.用于治疗卵巢癌（FDA批准适应证）。
4.用于治疗子宫颈癌、睾丸肿瘤、子宫肉瘤、转移性肾细胞癌、膀胱癌、肝癌、胆道癌、淋巴瘤、间皮瘤、头颈癌、鼻咽癌、小细胞肺癌、难治性尤因肉瘤、难治性骨肉瘤、晚期软组织肉瘤、恶性胸腺瘤、来源不明的腺癌。
【用法与用量】
成人
·非小细胞肺癌
·静脉滴注 单药治疗一次1g／m2，滴注30分钟，一周1次，连用3周，休息1周，每4周重复1次。与顺铂联合用药，3周疗法为本药一次1.25g／m2，静脉滴注30分钟，每21日治疗周期的第1日和第8日给药；4周疗法为本药一次1g／m2，静脉滴注30分钟，每28日治疗周期的第1日、第8日和第15日给药。根据患者对本药的耐受性可考虑在每个治疗周期或一个治疗周期内降低剂量。
·胰腺癌
·静脉滴注 一次1g／m2，滴注30分钟，一周1次，连用7周，休息1周。随后改为4周疗法：一周1次，连用3周，休息1周。根据耐受性可考虑在每个治疗周期或一个治疗周期内降低剂量。
·乳腺癌
·静脉滴注 与紫杉醇联合用药，每21日治疗周期的第1日给予紫杉醇一次175mg／m2，静脉滴注约3小时，随后在第1日和第8日给予本药一次1.25g／m2，静脉滴注30分钟。根据耐受性可考虑在每个治疗周期或一个治疗周期内降低剂量。
·老年人剂量
65岁以上患者对本药的耐受性良好，无须剂量调整。
·毒性状态时剂量
1.治疗非小细胞肺癌、胰腺癌发生血液毒性时，应遵以下原则调整本药剂量：粒细胞绝对计数（AGC）大于1×109／L且血小板计数大于100×109／L时，不需减量；AGC为（0.5～1.0）×109／L或血小板计数为（50～100）×109／L时，使用原剂量的75%；AGC小于0.5×109／L或血小板计数小于50×109／L时，应停药，在AGC未恢复至大于或等于0.5×109／L和血小板计数未恢复至大于或等于50×109／L时，不可恢复治疗。
2.治疗乳腺癌发生血液毒性时，应遵以下原则调整本药剂量：AGC大于或等于1.2×109／L且血小板计数大于75×109／L时，不需减量；AGC为（1.0～1.2）×109／L或血小板计数为（50～75）×109／L时，使用原剂量的75%；AGC为（0.7～1.0）×109／L且血小板计数大于或等于50×109／L时，使用原剂量的50%；AGC小于0.7×109／L或血小板计数小于50×109／L时，应停药，在AGC未恢复至大于或等于0.7×109／L和血小板计数未恢复至大于或等于50×109／L时，不可恢复治疗。在接受联合化疗前，AGC应大于或等于1.5×109／L，且血小板计数应达到100×109／L。
【不良反应】
1.心血管系统
可见低血压、心肌梗死、充血性心力衰竭、心律失常，与本药的相关性尚不明确。罕见外周性血管炎。
2.代谢／内分泌系统
可见周围性水肿，常为轻至中度，几乎不影响用药剂量，部分患者伴有局部疼痛，停药后常自行恢复。尚可见面部水肿。
3.呼吸系统
极少见肺水肿、间质性肺炎、成人呼吸窘迫综合征（ARDS）。
4.泌尿生殖系统
可见轻度蛋白尿和血尿，极少伴有临床症状和血清肌酸酐等变化。尚有不明原因的肾衰竭。偶见类似溶血尿毒症综合征的临床表现。
5.神经系统
可见轻至中度嗜睡。
6.肝脏
可见氨基转移酶异常，多为轻度、非进行性损害；少见胆红素升高。
7.胃肠道
可见口腔毒性（口腔溃疡及红斑）、恶心、呕吐、腹泻、便秘。
8.血液
可见轻至中度骨髓抑制，多为中性粒细胞减少，血小板减少也较常见，还可出现贫血。
9.皮肤
可见皮肤干燥、四肢斑疹及斑丘疹，常为一过性，必要时可给予激素或抗组胺药；尚可见瘙痒；罕见脱皮、水疱、溃疡、脱发、剥脱性皮炎、大疱性皮疹。
10.过敏反应
静脉滴注时可见支气管痉挛，一般为轻度，持续时间短暂。用药后数小时内尚可发生呼吸困难，常短暂而轻微，大多无须特殊治疗，与本药的相关性尚不明确。
11.其他
可见流感样综合征，大多较轻、短暂、非剂量限制性，最常见的表现为发热、头痛、背痛、寒战、肌痛、乏力和畏食，也有咳嗽、鼻炎、多汗、失眠等。水杨酸类药可减轻以上症状。
【注意事项】
1.用药警示
①使用本药治疗的男性，在治疗期间和治疗后6个月不应生育，且由于本药可能引起不育，故拟生育的男性治疗前应保存精子。②由于本药可引起轻至中度嗜睡，用药期间禁止驾驶和操纵机器。
2.禁忌证
对本药过敏者。
3.慎用
①肝、肾功能不全者。②骨髓抑制者。③有心血管疾病史者。④老年患者（国外资料）。
4.不良反应的处理方法
①一旦发生严重肺部症状，应考虑停药。早期采用支持治疗措施可能有助于缓解病情。②出现微血管病性溶血性贫血的症状，如伴血小板减少的血色素降低，血清胆红素、肌酸酐、尿素氮、乳酸脱氢酶升高，应立即停药。停药后，肾功能的损伤可能为不可逆的，应给予透析治疗。
5.用药前后及用药时应当检查或监测
①应定期检查肝、肾功能及骨髓功能。②每次用药前应监测白细胞分类计数、血小板计数；监测电解质，包括钾、镁、钙（与顺铂合用时）。
6.其他注意事项
与其他抗肿瘤药进行联合或序贯化疗时，应考虑对骨髓抑制作用的蓄积。
7.特殊人群
（1）儿童：儿童用药的有效性及安全性尚不明确，故不推荐18岁以下的儿童使用。
（2）老人：一般而言，65岁以上及65岁以下患者的不良反应发生率相似，老年患者的3／4级血小板减少更常见，老年妇女更容易出现3／4级中性粒细胞和血小板减少。
（3）妊娠期妇女：①动物试验显示本药具胚胎毒性，可致胎儿畸形（腭裂、骨化不全、肺动脉融合、胆囊缺乏）。尚无妊娠期妇女用药充分且良好控制的研究。妊娠期妇女使用本药可能导致胎儿损害，应避免使用。②美国食品药品管理局（FDA）对本药的妊娠安全性分级为D级。
（4）哺乳期妇女：本药是否可从乳汁分泌尚不明确，对婴儿有潜在的危险，哺乳期妇女应避免使用。
（5）特殊疾病状态：①严重肾功能不全者：禁止本药与顺铂联用于此类患者。②接受放射治疗患者：据报道，接受放射治疗患者同时或先后使用本药可产生放射毒性，包括组织损伤、严重黏膜炎、食管炎或肺炎。两者同时或间隔小于或等于7日合用可产生放射增敏效应；低剂量本药与放疗合用毒性反应相对较轻，本药与放射治疗间隔大于7日时可能发生放射记忆反应。因此，接受放射治疗的患者禁用。③肝功能不全者：肿瘤肝转移或者既往有肝炎、酗酒或肝硬化病史的患者使用本药可能导致潜在肝功能损害加重。应定期评估肝功能（包括病毒学检查）。尚无此类患者的明确推荐剂量，肝功能不全者慎用本药。
【制剂与规格】
注射用盐酸吉西他滨 ①0.2g（以吉西他滨计）。②1g（以吉西他滨计）。
贮法：室温（15～30℃）保存。