卡培他滨（Capecitabine）
【商品名】
卡培他滨、卡倍他滨、希罗达。
【药理】
1.药效学
本药为一种对肿瘤细胞有选择性的细胞毒药物。药物自身无细胞毒性，但可在肿瘤所在部位经胸苷磷酸化酶（肿瘤相关性血管因子）作用下转化为具有细胞毒性的5－FU而发挥作用，从而最大限度地降低了5－FU对正常人体细胞的损害。正常细胞和肿瘤细胞都能将5－FU代谢为5－氟－2－脱氧尿苷酸单磷酸（FdUMP）和5－氟尿苷三磷酸（FUTP），这些代谢产物通过两种不同机制引起细胞损伤。首先，FdUMP及叶酸协同因子N－5，10－亚甲基四氢叶酸与胸苷酸合成酶结合形成共价结合的三重复合物，抑制2′－脱氧尿苷酸形成胸核苷酸，从而抑制细胞分裂；其次，在核糖核酸（RNA）合成过程中核转录酶可能会在尿苷三磷酸的部位错误地编入FUTP，因而干扰RNA的加工处理和蛋白质合成。
2.药动学
本药口服后易经胃肠道吸收，在肝中转化为5－FU。本药和5－FU的达峰时间分别为1.5小时和2小时。食物可使本药的血药峰浓度和曲线下面积（AUC）分别降低60%和35%，使5－FU的峰浓度和AUC分别降低43%和21%；还可使两者的达峰时间延迟1.5小时。癌症患者中，在一日500～3500mg／m2的剂量范围内，本药及其代谢产物的药动学与剂量成正比，且不随时间变化。主要与人白蛋白结合（约35%），血浆蛋白结合率低于60%，与浓度无关。95.5%随尿排泄，2.6%随粪便排泄。随尿排泄的主要代谢产物为α－氟－β－丙氨酸（FBAL），占所用剂量的57%，约3%的药物以原形随尿排泄。肝功能不全者与肝功能正常者相比，本药的AUC和峰浓度均增加60%，而5－FU的AUC和峰浓度不受影响。中至重度肾功能不全者体内的本药含量比正常患者高。
【临床应用】
1.与多西他赛联合用于治疗包括蒽环类抗生素化疗失败的转移性乳腺癌，也可单独用于治疗对紫杉醇和一种包括蒽环类抗生素化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药同时不能再使用蒽环类抗生素治疗的转移性乳腺癌。
2.用于治疗结肠直肠癌。
3.用于不能手术的晚期或转移性胃癌的一线治疗。
4.用于治疗胰腺癌、食管癌、卵巢癌、转移性肾细胞癌、神经内分泌肿瘤、转移性中枢神经系统病变。
【用法与用量】
成人
·乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌
·口服给药 ①单药治疗：一日2.5g／m2，分早晚2次于餐后半小时吞服，连用2周，间歇1周，3周为一疗程。②与多西他赛联用时，本药推荐剂量为一次1.25g／m2，一日2次。治疗两周后停药1周；多西他赛推荐剂量为一次0.75g／m2，每3周1次。静脉滴注1小时。③与顺铂联用时，本药推荐剂量为一次1g／m2，一日2次，治疗2周后停药1周，顺铂推荐剂量为一次0.08g／m2，每3周的第一日给药，静脉滴注2小时。
·肾功能不全时剂量
轻度肾功能不全者（肌酐清除率为51～80ml／min），无须调整剂量；中度肾功能不全者（肌酐清除率为30～50ml／min），使用常规剂量的75%。
·肝功能不全时剂量
轻至中度肝功能不全者无须调整剂量，但应严密监测；尚未对重度肝功能不全者进行研究。
·老年人剂量
老年患者无须调整剂量。
·毒性状态时剂量
1.如患者的绝对中性粒细胞计数（ANC）大于1×109／L，血小板计数大于100×109／L，可以开始新的3周疗程。否则需推迟到血液指标恢复后。本药联合顺铂在计划治疗期间根据血液毒性的剂量调整方案：①ANC大于或等于1.5×109／L及血小板大于或等于100×109／L时，本药及顺铂无须调整初始剂量，无须延迟。②ANC大于或等于1.0×109／L且小于1.5×109／L及血小板大于或等于100×109／L时，本药及顺铂给予75%初始剂量，无须延迟。③ANC小于1.0×109／L及血小板小于100×109／L时，本药及顺铂应延迟至ANC大于或等于1.0×109／L和血小板大于或等于100×9／L后按上述方式给药。
2.如果治疗期间进行的非计划评估发现剂量限制性毒性，必须中断这一疗程中本药的给药，在此后的疗程中本药和顺铂应减量。剂量调整方案如下：①4级中性粒细胞减少超过5日，本药及顺铂应给予75%初始剂量。②4级血小板减少，本药及顺铂给予50%初始剂量。③中性粒细胞减少性发热、中性粒细胞减少性败血症、中性粒细胞减少性感染，应中断本药及顺铂的治疗，当血液毒性恢复至0～1级后，继续以50%初始剂量治疗。
【不良反应】
1.心血管系统
小于5%的患者出现心动过速、心动过缓、房性纤颤、室性期前收缩、期前收缩、心肌炎、心包积液、低血压、高血压、脑血管意外。还可出现心肌梗死、心肌缺血、心力衰竭、心脏停搏、猝死等。
2.代谢／内分泌系统
①5%以上的患者出现脱水、水肿。②小于5%的患者出现体重增加、高脂血症、低钾血症、低镁血症、淋巴水肿。
3.呼吸系统
小于5%的患者出现鼻出血、咯血、咳嗽、哮喘、支气管炎、肺炎、支气管肺炎、呼吸困难、呼吸窘迫、肺栓塞。
4.肌肉骨骼系统
①5%以上的患者出现四肢疼痛、肌痛。②小于5%的患者出现骨痛、关节炎、肌无力。
5.泌尿生殖系统
小于5%的患者出现肾衰竭。
6.神经系统
①5%以上的患者出现疲乏、感觉异常、头痛、头晕、失眠。②小于5%的患者出现共济失调、异常共济失调、震颤、眩晕、言语困难、脑病、构音障碍、意识丧失。还可出现周围感觉神经病变。
7.精神
小于5%的患者出现易激惹、镇静、抑郁、精神错乱。
8.肝脏
①5%以上的患者出现高胆红素血症。②小于5%的患者出现肝纤维化、肝炎、胆汁淤积性肝炎、肝功能异常、肝衰竭。
9.胃肠道
①5%以上的患者出现口炎、消化不良、畏食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘。②小于5%的患者出现口渴、喉炎、吞咽困难、胃溃疡、胃肠炎、腹胀、腹水、肠梗阻、肠毒性扩张、肛部痛。
10.血液
①5%以上的患者出现中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、淋巴细胞减少。②小于5%的患者出现出血、败血症、白细胞减少、凝血障碍、特发性血小板减少性紫癜、全血细胞减少。
11.皮肤
①5%以上的患者出现手足综合征、皮炎、指甲疾病。②小于5%的患者出现出汗增多、光敏反应、皮肤溃疡、瘙痒、辐射撤销综合征、潮红。
12.眼
①5%以上的患者出现眼部刺激。②小于5%的患者出现结膜炎、角膜结膜炎。有发生泪管狭窄的报道。
13.过敏反应
小于5%的患者出现药物过敏。
14.其他
①5%以上的患者出现发热。②小于5%的患者出现胸痛、胸部肿块、流感样疾病、嘶哑、步行困难、虚脱、纤维化、恶病质、真菌感染。
【注意事项】
1.特别警示
有本药与香豆素衍生物类抗凝药合用出现凝血参数改变和（或）出血甚至致死的报道，故联用时应密切监测凝血酶原时间（PT）及国际标准化比值（INR），相应调整抗凝药剂量（FDA药品说明书－卡培他滨片）。
2.用药警示
①育龄妇女用药时应避免怀孕。②接受盆腔广泛放疗患者慎用本药。
3.慎用
①有冠心病或冠心病史者（国外资料）。②中度肾功能不全者。③肝功能不全者（国外资料）。④骨髓抑制患者（国外资料）。⑤80岁及80岁以上老年人（以上均选自国外资料）。
4.不良反应的处理方法
①对严重腹泻患者应密切监护，若出现脱水，应立即补充液体和电解质。适当的情况下应尽早使用标准止泻治疗药物（如洛哌丁胺），必要时需降低本药的给药剂量。②患者出现畏食、虚弱、恶心、呕吐或腹泻早期即可出现脱水。当患者出现脱水时应及时纠正，当出现2级（或以上）脱水症状时，须立即停用本药，直至脱水症状消失且脱水的直接原因纠正和控制后，方可重新使用本药。③出现血胆红素升高，超过最高上限（ULN）时，如为2级（1.5倍ULN）、3级（1.5～3倍ULN）或4级（大于3倍ULN），应立即停药，直到症状消失或减轻至
1级为止。④预防手足综合征，可同时口服维生素B6，一日量可达200mg。出现2或3级手足综合征时应暂停本药，直至恢复正常或严重程度降至1级。出现3级手足综合征后，再次使用应减量。与顺铂联用时，因有维生素B6可能降低顺铂疗效的报道，不建议使用维生素B6改善症状或二级预防。
5.用药前后及用药时应当检查或监测血常规、肝肾功能、PT及INR。
6.其他注意事项
本药减量后不能再增加剂量。
7.特殊人群
（1）儿童：18岁以下儿童用药的安全性和有效性尚不明确。
（2）老人：①本药单药治疗转移性结直肠癌时，80岁以上患者出现可逆3或4级胃肠道不良反应发生率较高，如腹泻、恶心、呕吐。②当与其他药物联用时，老年患者（≥65岁）与年轻患者相比出现更多的3级、4级及导致停药的不良反应。③80岁及80岁以上患者慎用本药。
（3）妊娠期妇女：①动物试验显示本药可引起胎仔的死亡和畸形，妊娠期妇女用药可能危害胎儿，故禁用本药。②美国食品药品管理局（FDA）对本药的妊娠安全性分级为D级。
（4）哺乳期妇女：本药是否经乳汁分泌尚不明确，但由于本药可使乳儿发生严重不良反应，故哺乳期妇女用药时应停止哺乳。
【制剂与规格】
卡培他滨片 ①0.15g。②0.5g。
贮法：25℃（15～30℃）密闭保存。