甲氨蝶呤（Methotrexate）
【商品名】
甲氨蝶呤、安克生、氨甲蝶啶、氨甲蝶呤、氨甲叶酸、氨克生、甲氨蝶啶、甲氨蝶呤钠、美素生、密都、密都锭。
【药理】
1.药效学
由于四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，本药作为一种叶酸还原酶抑制药，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不可还原成具有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成明显受抑制。此外，本药也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA与蛋白质合成的作用则较弱，本药主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物，对G1／S期的细胞也有延缓作用，对G1期细胞的作用较弱。
2.药动学
用量小于30mg／m2时，本药口服吸收良好，1～5小时血药浓度达最高峰；肌内注射后达峰时间为0.5～1小时。血浆蛋白结合率约为50%。本药透过血－脑脊液屏障的量甚微，但鞘内注射后有相当量可达全身循环。部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐，部分通过胃肠道细菌代谢。半衰期α相为1小时；半衰期β相为二室型：初期为2～3小时，终末期为8～10小时。主要经肾（40%～90%）排泄，大部分为药物原形；小于10%随胆汁排泄。
有少量药物原形及代谢产物以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中可长达数月。在有胸腔或腹腔积液情况下，本药的清除速度明显延迟；清除率个体差别极大，老年患者更明显。
【临床应用】
1.用于治疗急性白血病（特别是急性淋巴细胞白血病）、恶性淋巴瘤（特别是非霍奇金淋巴瘤）、蕈样肉芽肿、多发性骨髓瘤、头颈部癌、支气管肺癌、各种软组织肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、恶性葡萄胎、绒毛膜癌、胃癌。大剂量给药时可用于骨肉瘤。
2.用于治疗银屑病。
3.用于自身免疫性疾病（如类风湿关节炎）。
4.鞘内注射可用于预防和治疗脑膜白血病及恶性淋巴瘤的神经系统转移。
5.用于异位妊娠。
6.用于移植物抗宿主病。
7.用于克罗恩病。
8.用于原发性中枢神经系统淋巴瘤。
9.用于泌尿道移行细胞癌。
10.用于皮肌炎和多发性肌炎。
11.用于膀胱癌。
12.用于药物流产。
13.用于大动脉炎。
【用法与用量】
成人
·急性白血病
·口服给药 一次5～10mg，一日1次，每周1～2次，一疗程安全剂量为50～100mg。用于急性淋巴细胞白血病维持治疗时，一次15～20mg／m2，一周1次。
·肌内注射 一次10～30mg，一周1～2次。
·静脉注射 同肌内注射。
·恶性淋巴瘤、蕈样肉芽肿、多发性骨髓病、头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌
·口服给药 一次5～10mg，一日1次，每周1～2次，一疗程安全剂量为50～100mg。
·肌内注射 一次10～50mg，一周1～2次。
·静脉注射 同肌内注射。
·蕈样肉芽肿
·口服给药 一次5～10mg，一日1次，一周1～2次，一疗程安全剂量为50～100mg。
·肌内注射 一次50mg，一周1次或一次25mg，一周2次，可作为口服疗法的替代方法。
·恶性葡萄胎、绒毛膜癌
·口服给药 一次5～10mg，一日1次，一周1～2次，一疗程安全剂量为50～100mg。
·肌内注射 一日10～20mg。
·静脉注射 同肌内注射。
·静脉滴注 一日10～20mg，溶于5%或10%的葡萄糖注射液500ml中静脉滴注，一日1次，5～10次为一疗程。总量80～100mg。
·银屑病
·口服给药 一次5～10mg，一日1次，一周1～2次，一疗程安全剂量为50～100mg。
·肌内注射 一次10～25mg，一周1次，根据患者的反应调整剂量，最大可至一周50mg。达到最佳反应时，应调整至尽可能低的剂量和尽可能长的间隔。
·静脉注射 同肌内注射。
·难治性风湿性关节炎
·肌内注射 初始剂量为一次5～15mg，一周1次。以后一周可递增5mg至25mg（最大剂量）。
·实体瘤
·静脉注射 一次20mg／m2。
·骨肉瘤
·静脉滴注 采用大剂量疗法，即一次1000～5000mg／m2，滴注4～6小时。从用药前1日开始至用药后1～2日，应一日补液3000ml，并用碳酸氢钠碱化尿液，一日尿量不少于2000ml。开始用药后24小时起，每6小时肌内注射亚叶酸15mg，连用10次或直至甲氨蝶呤血药浓度降至5×10－8 mol／L以下。
·脑膜白血病
·鞘内注射 一次6mg／m2（通常为5～12mg，一次最大剂量不宜超过12mg），一日1次，5日为一疗程。用于预防给药时，一次10～15mg，一日1次，每6～8周1次。
·恶性淋巴瘤的神经系统转移
·鞘内注射 一次10～15mg，每3～7日1次，注射速度宜缓慢，注入溶液量不能超过抽出的脑脊液量。
儿童
·口服给药 诱导剂量为一日3.3mg／m2，维持剂量为一次15～20mg／m2，一周2次。
·肌内注射 一次20～30mg／m2，一周1次，或视骨髓情况调整。
·静脉注射 同肌内注射。
·实体瘤
·肌内注射 一次8～12g／m2，每3周1次。
【不良反应】
1.呼吸系统
长期用药可引起咳嗽、气短、肺炎、肺纤维化。国外有报道，间质性肺炎是导致死亡的主要原因之一。
2.泌尿生殖系统
大剂量给药时，由于本药及其代谢产物沉积在肾小管，可致高尿酸性肾病，此时可出现血尿、蛋白尿、少尿、氮质血症甚至尿毒症。本药可导致女性闭经和男性精子减少甚至缺乏（尤其是长期应用较大剂量后），但一般多不严重，偶为不可逆性。也有卵子和精子生成障碍、暂时性的精液缺乏、阳痿、月经失调、生育障碍、流产、畸胎等的报道。
3.神经系统
可出现头痛、失语、偏瘫、惊厥。鞘内注射可能出现眩晕、头痛、意识障碍、嗜睡、抽搐、惊厥、麻痹、格林－巴利综合征、脑脊液压力升高、蛛网膜炎、慢性脱髓鞘综合征。少见可逆性亚急性神经中毒（如失语、出血性麻痹、截瘫和痉挛等类似中非症状），多在数个治疗周期后发生。迟发性神经中毒（治疗后数月或数年发生）表现为脑部症状（痉挛、四肢麻痹、共济失调和痴呆）。
4.肝脏
可出现高胆红素血症、黄疸、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、γ－谷氨酰转肽酶等升高。长期口服可导致肝细胞坏死、脂肪肝、肝纤维化，甚至肝硬化。
5.胃肠道
常见食欲减退，偶见假膜性或出血性肠炎等。还可出现口腔炎、口腔溃疡、咽喉炎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血。
6.血液
主要表现为白细胞和血小板减少。长期口服小剂量后易引起明显骨髓抑制，贫血和血小板减少而伴皮肤或内脏出血。国外有报道，造血功能低下的骨髓抑制是导致死亡的主要原因之一。
7.皮肤
可见皮肤潮红、瘙痒、皮疹、脱发。还可引起日光性皮炎、急性剥脱性皮炎及指甲脱落。
8.眼
鞘内注射可引起视物模糊。本药可影响患者的睑板腺而加重脂溢性睑缘炎，部分患者伴有严重的畏光、流泪。有报道，本药鞘内注射，结合头颅放疗，患者于8～10个月后出现视神经退行性变，最后导致失明。
【注意事项】
1.特别警示
①含防腐剂的剂型和稀释液禁止鞘内注射或大剂量使用（FDA药品说明书－甲氨蝶呤注射液）。②本药对胎儿有毒性，可导致其先天畸形，妊娠期妇女禁用，育龄妇女用药需权衡利弊（FDA药品说明书－甲氨蝶呤注射液）。③本药与部分非甾体类抗炎药联用，有突发严重甚至致命性骨髓抑制、再生障碍性贫血和胃肠毒性的报道；用药期间同时进行放射治疗可增加软组织坏疽和骨坏死风险（FDA药品说明书－甲氨蝶呤注射液）。④用药期间需密切监测患者的骨髓、肝、肺、肾毒性；长期用药可导致肝中毒（肝纤维、肝硬化），故推荐长期用药的患者定期进行肝活检（FDA药品说明书－甲氨蝶呤注射液）。⑤本药在肾功能损害及腹腔、胸腔积液患者体内的清除率较低，故此类患者用药需密切监控、减量，必要时需停药（FDA药品说明书－甲氨蝶呤注射液）。⑥可导致的不良反应有：a.肺疾病。b.肿瘤溶解综合征。c.潜在致死的机会性感染，尤其是卡氏肺孢子虫肺炎。d.腹泻、溃疡性口炎、出血性肠炎和肠穿孔。e.严重皮肤反应，停药后可恢复（FDA药品说明书－甲氨蝶呤注射液）。
2.用药警示
①使用本药大剂量疗法，用药前应准备好解救药亚叶酸盐，并应充分补充液体和碱化尿液。患者须住院治疗，在血药浓度监测下谨慎使用，每次滴注时间不宜超过6小时，滴注时间过长可增加肾毒性。有肾病史或发现肾功能异常者，禁用该大剂量疗法。②用药期间及用药后至少8周内应采取适当的避孕措施。③本药有可能引起注意力不集中，影响驾驶及机械操作。④若白细胞低于3500／mm3或血小板低于50000／mm3时不宜用本药。
3.禁忌证
①对本药过敏者。②极度衰竭、恶病质或并发感染（包括细菌和病毒）患者。③肝、肾功能不全者。④心、肺功能不全者。⑤造血系统疾病（如骨髓再生障碍、白细胞减少、血小板减少、贫血）患者。⑥口腔、胃肠道溃疡患者。⑦有新近手术伤口者。⑧妊娠期妇女。⑨哺乳期妇女。
4.慎用
①溃疡性结肠炎患者。②年老体弱者。③儿童。
5.不良反应的处理方法
用药后如出现明显黏膜炎，如严重黏膜溃疡、腹泻次数多、血便及白细胞明显减少（＜3.5×109／L）、血小板明显减少（＜80.0×109／L）等严重反应，应停药并及时对症治疗。
6.药前后及用药时应当检查或监测
①治疗前、治疗期间及治疗后，均应监测肝肾功能及血常规。②严密监测血细胞比容、尿常规，必要时进行胸部X线检查、肝活检、骨髓穿刺、肺功能试验。
7.其他注意事项
①本药开封后仅供单次使用，多余量应弃去。②本药可组成以下联合化疗方案：a.乳腺癌：CMF方案（环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶）。b.支气管肺癌：CMC方案（洛莫司汀、甲氨蝶呤和环磷酰胺）。c.恶性淋巴瘤等：COMP方案（环磷酰胺、长春新碱、甲氨蝶呤和泼尼松）以及CAMP方案（环磷酰胺、多柔比星、甲氨蝶呤和泼尼松或丙卡巴肼）。③在配制本药时应戴防护手套，如果溶液意外地与皮肤或黏膜接触，应立即用肥皂水和清水彻底清洗污染部位。配制本药后的器具应装入双层密封的聚乙烯口袋中，在1100℃下焚化。如果药液泄漏，处理时应戴双层乳胶手套、呼吸面罩、防护罩衣和护目镜，用纸、锯屑或细小碎屑吸附泄漏物，以限制其扩散；也可用5%次氯酸钠处理泄漏物，随后用大量的清水冲洗污染区域。处理时应限制其他人员进入污染区域。
8.特殊人群
（1）儿童：儿童慎用。
（2）老人：老年患者发生不良反应的风险更高，应慎用。
（3）妊娠期妇女：①妊娠期妇女用药可能导致胎儿死亡或先天性畸形，故妊娠期妇女禁用。②美国食品药品管理局（FDA）对本药的妊娠安全性分级为X级。
（4）哺乳期妇女：本药可随乳汁排泄，故哺乳期妇女禁用。
（5）特殊疾病状态：①曾有严重肺部病史的风湿关节炎、寻常银屑病患者：此类患者应避免使用本药。②放疗患者：此类患者使用本药可增加软组织坏死和骨坏死的风险。③腹水或胸腔积液患者：此类患者应减少本药剂量或停药，同时还应密切监测毒性。
【制剂与规格】
甲氨蝶呤片 ①2.5mg。②5mg。③10mg。
贮法：遮光，密封保存。
注射用甲氨蝶呤 ①5mg。②10mg。③25mg。④50mg。⑤100mg。⑥1000mg。
贮法：遮光，密封，阴凉处保存。
甲氨蝶呤注射液 ①1ml：5mg。②1ml：10mg。③2ml：50mg。④5ml：50mg。⑤5ml：500mg。⑥10ml：1000mg。⑦20ml：500mg。⑧50ml：5000mg。
甲氨蝶呤氯化钠注射液 250ml（甲氨蝶呤1000mg、氯化钠2.25g）。
贮法：遮光，25℃以下室温保存。