前列腺炎与男性不育
前列腺炎是泌尿外科的一种常见病,人群中发病率较高。在我国,前列腺炎约占泌尿外科门诊患者总数的33%。据尸检报告,前列腺炎的发病率为6.3%～73%,我国夏同礼等发现447例急性猝死成人尸检前列腺标本中,诊断为前列腺炎的有116例,占24.3%。在以社区为单位的全面调查中发现,一般居民的前列腺炎发病率为5%～14.2%,一般认为发病率往往较实际统计的低,真正发病率很难估计。前列腺炎与男性不育的关系,目前还存在争论,其确切机制也不甚清楚。
一、慢性前列腺炎引起男性不育的机制
(一)慢性前列腺炎对男性不育的影响
精子顶体酶活性的大小和顶体反应率的高低,对受精过程有很重要的意义。因此,临床上常将精子顶体酶的活力和顶体反应率作为评价精子质量的2项重要指标。文献报道,慢性前列腺炎患者的上述2项指标均明显降低,究其原因可归为以下2点。
1.肿瘤坏死因子的影响
慢性前列腺炎患者的精液中白细胞浓度增高,肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)的浓度随之升高。TNF除通过抑制细胞蛋白的生物合成及趋化作用而破坏精子的功能和成熟外,还可降低精子的Ca2+-ATP酶活性,从而直接影响顶体酶活性和顶体反应。Kocak等报道TNF-α与精子的活力密切相关,也证实了这一点。TNF-α也可使精液中的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性显著降低,使精液清除氧自由基的能力减弱,精子受到氧自由基的攻击和毒性作用,也可导致精子的顶体酶活性及顶体反应下降。TNF-α还可激活精液一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS),使精液中NO含量显著增加,并与超氧化物反应,形成具有精子细胞毒性的过氧化物,进而影响精子的顶体酶活性和顶体反应。
2.顶体反应改变的影响
顶体反应一般可分为自发性及诱导性两种。只有在女性生殖道内受到透明带和黄体酮诱导而发生的顶体反应才是有效的,反之,任何自发性的顶体反应均不会导致受精。Henkel等研究显示,慢性前列腺炎患者中自发性顶体反应水平升高,而诱导性顶体反应水平则明显降低,这或许能在一定程度上解释为何某些顶体反应总水平正常的慢性前列腺炎患者仍然不育。
(二)前列腺腺体分泌功能减退对男性不育的影响
1.前列腺分泌锌减少对男性不育的影响
精液中的锌主要有2个来源,一是精子中的锌,二是精浆中的锌,而精浆中的锌主要是由前列腺分泌的。在前列腺分泌的微量元素中以锌最为重要,其含量为1.8～2.4 mmol/ml。雄激素调节前列腺的泌锌功能,以保证精液中含有足够的锌。锌通过调节存在于前列腺细胞微粒体及细胞核内5α-还原酶的活性来调节细胞内双氢睾酮水平;锌还可调节蛋白质及核酸的代谢、ATP的生成和线粒体的功能,保持大分子结构的完整性。前列腺中锌缺乏可抑制睾酮向双氢睾酮的转化,引起性腺功能不足。锌对精子也有重要作用。①精浆锌参与生殖系统多种酶的组成,可延缓精子细胞膜的脂质氧化,维持细胞膜结构的稳定性和通透性,使精子具有良好的活力。②在精浆缺锌时,精浆超氧化物歧化酶含量降低,氧自由基产生增加,精浆抗氧毒性能力下降。③在射精过程中精子吸收精浆内的锌,与细胞核染色质的巯基结合,使染色质免于过长解聚,有利于受精。Saito等把锌加入含有狗的附睾精子的培养液时,精子开始运动,而人的前列腺液亦能使精囊液中不动的精子运动,说明精子由不动到运动这种改变可能由锌所诱导。Fuse等通过对不育与已生育的男性精浆中锌含量的比较发现:①无精子症和少精子症患者的锌浓度低,而弱精子症患者的锌浓度高,肯定精液中锌浓度与精子的活力有关;②精浆中锌浓度与睾酮浓度呈正相关。慢性前列腺炎时,前列腺液的p H值升高,锌、柠檬酸含量减少,最终影响精子的活力与质量,导致不育。Black等研究发现前列腺炎患者前列腺液中锌含量明显下降,而其血浆锌含量正常,认为前列腺液中锌含量降低是前列腺组织细胞摄取和排泌锌的功能受损造成的。有学者认为精液锌含量的变化,可作为衡量前列腺炎是否好转的一项客观指标。
2.纤溶酶原激活因子对男性不育的影响
纤溶酶原激活因子(plasminogen activator,PA)是人体内重要的丝氨酸蛋白水解酶,广泛参与人体内多种涉及细胞增殖、迁移和组织重建等的生理和病理过程。有研究表明,PA可能参与精子发生、成熟、精子获能、精液液化等诸多涉及男性生殖的生理过程。PA在精液中有较高的表达,其在精液中的活性要远高于血液中,目前普遍认为PA来源于前列腺腺体的分泌。洪锴等研究观察到,慢性前列腺炎患者的精浆PA活性显著降低,并与精液液化时间成反比,与精子浓度及活力成正比,因此认为PA的降低是慢性前列腺炎影响前列腺的分泌功能所致的。
3.前列腺特异性抗原对男性不育的影响
前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)是精浆中最丰富的蛋白酶,其生理功能为降解精液凝胶中的主要蛋白(SgⅠ、SgⅡ及纤维粘连蛋白),使精液液化。PSA主要由前列腺上皮柱状细胞分泌,由于正常生理情况下前列腺腺泡分泌的PSA与淋巴系统间存在着一个屏障(主要由基底膜、基底细胞和内皮层构成),因此PSA一般不能通过淋巴系统进入血循环。但前列腺炎症的病理变化过程可损害腺泡和导管上皮细胞,并可能破坏生理屏障的完整性,使较多的PSA渗漏到外周循环,导致血清PSA浓度升高,与此同时,随前列腺液分泌进入精液的PSA浓度相对降低,因此精液液化时间也随之延长,最终影响精子存活率与活力。
4.前列腺小体对男性不育的影响
前列腺小体(prostasomes)是由前列腺上皮细胞分泌的一种亚细胞结构,随着前列腺液分泌进入精液,目前认为其在精子活力、精子内Ca2+的动态平衡、精液液化方面起作用,同时还具备调节补体与免疫的功能。除去前述由于慢性炎症破坏腺泡和导管上皮细胞而导致分泌功能下降外,p H值上升对于前列腺小体的抑制作用也受到关注。Arient等研究表明,前列腺小体与精子的黏附甚至融合程度与p H值成反比。而慢性前列腺炎患者前列腺分泌柠檬酸功能下降,导致精液p H值上升,进而影响前列腺小体的功能。
(三)氧自由基对男性不育的影响
慢性前列腺炎患者的精液中含有大量的白细胞。以往的研究表明它可通过降低抗氧化剂活性损害精子的功能,使精液中精子浓度下降、精子总运动度和前向运动百分率降低及精子畸形率增加。Maruyama等把白细胞放入正常人的精液中进行田鼠卵穿透试验,发现白细胞使精子的穿透率下降。正常男性的精浆中含有低水平的氧自由基(ROS),而在40%～80%不育患者中,其精浆的ROS水平明显升高。在菌精症中,激活的粒细胞(包括多核中性白细胞和巨噬细胞)释放出大量的活性ROS,主要包括超氧阴离子自由基(·O-2)、过氧化氢(H 2 O2)及羟自由基(·OH-)等,继而导致精子功能的损害。
ROS影响不育的原因主要表现在以下3个方面。
1.ROS抑制ATP的生成及精子运动
精子中ATP的含量与精子的前向运动百分率相平行,Armstrong等通过化学荧光和电子磁共振发现ROS能明显抑制精子ATP的生成,使精子ATP含量降低及运动能力减弱。其中起主要作用的ROS是H 2 O2,低浓度的H 2 O2即可抑制精子线粒体的氧化磷酸化,干扰精子的能量代谢,导致精子运动停止。另外,还发现次黄嘌呤和黄嘌呤氧化酶产生的ROS亦可导致ATP的损耗而抑制精子的运动,超氧化物歧化酶亦影响精子的代谢。
2.ROS产生脂质过氧化物,损害精浆膜
人类精浆膜内含有大量的不饱和脂肪酸,而其胞浆中仅含有低浓度的抗氧化酶,因而易受脂质过氧化物的损害,精子细胞内的抗氧化酶不能保护环绕在精子顶体、尾部的精浆膜免受损害。过高的ROS水平可通过诱导产生脂质过氧化物,损害精浆膜的不饱和脂肪酸,从而损害精子的功能,使精子膜失去流动性,精子活力下降,导致精卵不能融合。脂质过氧化物还可损害精子细胞的超微结构,从而影响精子活力。
3.ROS破坏精子DNA
许多研究表明,ROS可导致精子染色体发生交联、DNA碱基氧化及DNA链断裂。Pasqualotto FF等发现慢性前列腺炎患者前列腺液中的ROS要高于正常人,并且前列腺液白细胞阳性者的ROS高于白细胞阴性者的,所有慢性前列腺炎患者的TAC都比正常人低,不管精液中有无白细胞,ROS和TAC之间的不平衡表明精液氧化能力和男性不育有关。
(四)免疫机制对男性不育的影响
生殖系统是一个相对“封闭”的环境,精子从产生到排出体外全过程均不会接触到自身免疫系统,因此精子是一个隐匿性自身抗原。生殖道的免疫系统既要维持局部不被病原菌及病毒侵犯,又要避免损害生殖系统,处于一个低活性的“稳态”。而慢性前列腺炎打破了这一平衡,使免疫系统长期处于炎症刺激下,产生持久而强烈的应答,并随之影响到生育功能。
1.体液免疫
前列腺炎引发的免疫反应引起人们的广泛兴趣。虽然不育症患者抗精子抗体(ASA)的存在说明ASA能导致不育,但ASA与免疫性不育之间的关系仍处于争论之中。Hiroaki等应用计算机辅助分析技术发现449名男性不育患者中Ig G、Ig A、Ig M的阳性率分别为2.9%、1.56%、0.22%,ASA附着于精子的表面,且主要集中在精子的头部和尾部,并且对精子的活力具有重要的影响。抗精子抗体可从多个方面影响生育:①影响精子运动;②阻止精子获能;③阻止精子向宫颈管迁移;④阻止顶体反应;⑤阻止精子穿入并溶解卵透明带;⑥阻止精卵融合。黄鹂等的研究发现抗精子抗体的产生和慢性前列腺炎有关,且慢性前列腺炎不育患者精浆中ASA比血浆中的ASA高,提示在生殖道局部易产生ASA,认为精浆中ASA在临床上更有意义。(https://www.daowen.com)
2.细胞免疫
除了ⅢB型前列腺炎,无论是细菌性前列腺炎还是非细菌性前列腺炎,在前列腺液中都有炎症细胞,主要是多形白细胞、淋巴细胞、巨噬细胞。炎症细胞能产生多种细胞因子,如T辅助细胞能产生IL-2及IL-6,巨噬细胞能产生TNF-α、IL-1β及IL-8等。TNF-α、IL-1β为慢性前列腺炎炎症的标志,TNF-α能影响精子与卵透明带结合。细胞因子影响精子功能的机制还不甚明了,可能作为介质进行信号传导,激活信号转导及转录激活蛋白(signal transducers and activators,STAT)并使之磷酸化,从而影响了精卵融合。
精浆中的细胞因子主要来自前列腺液,在慢性前列腺炎引起不育的发病中起重要的作用。前列腺液和精浆中细胞因子(IL-2、IL-6、TNF-α)水平可以作为慢性前列腺炎不育患者有价值的指标,在诊断及治疗上有一定的临床意义。
(五)病原菌的直接影响
1.厌氧菌
厌氧菌是前列腺炎的致病菌之一,而且越来越多的证据表明厌氧菌是引起男性不育的原因之一。Szöke等通过对慢性细菌性前列腺炎患者的前列腺按摩液进行细菌培养发现:①36%的慢性前列腺炎患者的厌氧菌计数＞106 CFU/ml,而健康男性的厌氧菌计数≤106 CFU/ml;②厌氧菌的检出率是需氧菌的3.9倍,认为厌氧菌是慢性前列腺炎患者的主要致病菌之一。Jarvi等运用PCR及DNA序列分析技术提高了精液中细菌的检出率,发现样本中90%为厌氧菌。Brunnel等亦从慢性细菌性前列腺炎不育患者中分离出厌氧菌,并发现厌氧菌可降低精子对田鼠卵的穿透力。国内学者对慢性细菌性前列腺炎不育者的前列腺液进行了细菌学研究,认为厌氧菌不仅是慢性细菌性前列腺炎的致病菌,并与慢性细菌性前列腺炎所致不育有关;厌氧菌性慢性细菌性前列腺炎可引起精液液化障碍、异形精子数目增多,最后导致不育。
2.需氧菌
慢性前列腺炎时细菌可随着前列腺液的分泌而进入精液中,通过直接和间接的作用影响精子的活动及其功能。炎症可诱发前列腺的分泌功能发生障碍,导致精液液化不良,这可能和前列腺分泌的与精液液化有关的酶减少有关。细菌通过细胞间相互作用和黏附现象导致精子活动参数改变,并干扰精子的分子结构和细胞的完整性。许多文献报道慢性细菌性前列腺炎患者前列腺液中最常见的需氧菌为革兰阴性杆菌,如大肠杆菌、变形杆菌等,其中大肠杆菌约占80%。Diemer等运用计算机辅助精子分析技术进行研究,发现大肠杆菌可引起精子直线运动速率及平均运动速率明显下降,前向运动的精子百分率减少,仅占1.8%。大肠杆菌还可以引起人类精子精浆膜及其他表面结构、头部包括顶体的超微结构改变,导致精子头部、中部及尾部缺陷,活力下降。
3.支原体与衣原体
目前尚无足够的证据说明慢性非细菌性前列腺炎的病原体可导致男性不育。Keck等发现解脲支原体占非细菌性前列腺炎病原体的10%～40%,认为解脲支原体、衣原体等主要通过性传播途径作用于女性的输卵管而引起不育。Bollmann等对132例慢性前列腺炎患者的精液进行研究发现,由衣原体、解脲支原体引起的前列腺炎与精液质量的改变无明显相关性。
(六)梗阻对男性不育的影响
慢性前列腺炎患者前列腺部的长期、慢性病变,使前列腺尿道周围组织出现瘢痕性愈合,这些改变可导致尿道狭窄、射精不完全或逆行射精。如果感染波及生殖道其他组织器官,则能产生相应的病理改变,例如睾丸炎、慢性附睾炎、附睾纤维化结节、输精管炎、射精管口阻塞等,这些慢性改变可使前列腺及精子输出管道出现瘢痕粘连、狭窄或闭锁,也可以导致精曲小管到射精管发生梗阻,进而导致精子输送障碍,表现为部分性的排精困难或完全性的梗阻性无精症。
(七)其他因素对男性不育的影响
慢性前列腺炎患者常伴有明显的精神心理症状,由于担心慢性前列腺炎会严重影响自己生育功能和性功能,患者可出现心因性性功能障碍,包括勃起功能障碍、不射精等,并真正影响生育。
(八)治疗慢性前列腺炎的方法和药物对男性不育的影响
许多治疗慢性前列腺炎的方法,如热水坐浴、抗感染药物,尤其是局部治疗,如输精管穿刺给药、前列腺内注射给药、局部物理疗法等,都对男性生殖能力有负面影响。在临床上治疗合并不育的病例中,应尽量避免使用这些方法。
因此,慢性前列腺炎与男性不育的发生有一定联系。随着临床和实验技术的不断结合与发展,随着对慢性前列腺炎的进一步深入研究,慢性前列腺炎与不育的关系将得到进一步阐明。因此,对于不育症患者的诊疗,应把慢性前列腺炎作为一个重要的病因加以考虑、排除及治疗,如确实存在前列腺炎,则应通过去除感染源、控制局部炎症反应,以提高精液质量,治疗不育。
二、前列腺炎合并男性不育的诊断和治疗
尽管前列腺炎与男性不育之间的因果关系尚未完全确定,且缺少大规模的临床流行病学调查研究数据,但临床上确实看到男性不育患者伴有前列腺炎。对慢性前列腺炎合并男性不育的诊断和治疗应审慎进行。男性不育不是一个独立的疾病,而是一组疾病的结果,因此原因甚多,必须排除其他疾病的干扰后,才能确立前列腺炎与男性不育的因果关系。
(一)前列腺炎合并男性不育的诊断
首先,男性不育的诊断要成立,即排除女方因素的不育。其次,男方存在精液质量的异常,同时前列腺炎的诊断成立。此时,患者前列腺炎的症状可能并不明显,而仅表现为精液和前列腺液中白细胞或细菌增多,也即通常所说的Ⅳ型前列腺炎。应注意询问有无泌尿系统感染病史、有无慢性前列腺炎病史等。
前列腺炎所致的精液异常包括精液黏稠度增加、精液液化不全或不液化。前列腺炎疾病本身或治疗所致的生殖道狭窄还可能引起精液量的减少或精浆生化的相应改变。上述因素最终导致精液中精子浓度减少、异常精子比率增加和精子活力的降低。这在精液常规中可检出。还可做前列腺液或精液的细菌培养以确定致病菌的存在及选择适当的抗生素治疗。
(二)前列腺炎合并男性不育的治疗
慢性前列腺炎的病因复杂多样,同时男性不育的原因也纷繁复杂,因此很难选择最有针对性、最有效的治疗方法。医生应该尽量以非侵袭性的治疗手段为主,尤其避免对前列腺炎实行各种有创治疗而使问题复杂化。因此总的原则是药物治疗为主。
1.药物治疗
主要是治疗前列腺炎的药物:如α受体阻滞剂及抗氧化或抗感染药物。最好根据细菌培养选择最敏感药物。其次是提高精子活力的药物,如左卡尼汀。一些利湿利尿、通经活络、活血化瘀、清热解毒的中药对控制前列腺炎、提高精液质量有一定疗效。对精液不液化的患者,还可选择糜蛋白酶治疗。
2.外科治疗
主要是以手术解除炎症造成的精道梗阻。对射精管引起的梗阻,可采用精囊镜钬激光切开或经尿道电切治疗。对输精管或附睾管引起的梗阻,可在显微外科做相应的吻合,恢复精道连续性。但通常炎症引起的梗阻往往呈多节段性,因此手术效果不甚理想。
3.其他治疗
对上述治疗后效果不佳的患者,可进行体外精液处理,以改善精液的质量,并配合人工授精来解决生育问题。