下丘脑疾病与男性不育

下丘脑疾病导致的男性不育常具有家族遗传倾向,发病多与基因缺陷有关,包括性幼稚-嗅觉丧失综合征、性幼稚-多指畸形综合征及性幼稚-肌张力低下综合征等染色体异常性疾病。

1.性幼稚-嗅觉丧失综合征(Kallmann syndrome)

本病为典型的特发性促性腺激素低下型性腺功能减退症(IHH),发病率为活产男婴的1/10 000～1/8 000,表现为特发性的下丘脑Gn RH分泌缺陷,同时可伴嗅觉丧失或减退、面部中线畸形等。本病由西班牙病理学家San Juan于1856年首先报道,1944年Kallmann等报告3个家族(62名亲属)中有9例男性发生性腺发育不全伴有嗅觉障碍。嗅觉障碍主要是两侧嗅球及嗅束发育不良。早期多认为此病为性连锁遗传病,但后来也有常染色体显性或隐性遗传的家系病例发现。由于给予外源性的促性腺激素释放激素(Gn RH)脉冲治疗,常可使垂体释放黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH),因此认为此病是下丘脑Gn RH脉冲式释放功能障碍所致的,属于一种功能性促性腺激素低下型性腺功能减退症,其病理原因可能与Gn RH神经元胚胎期由嗅板迁移至下丘脑的障碍有关。目前其致病的基因缺陷仍未完全明确,约30%的患者存在KAL1、FGFR1、PROK2、PROKR2和/或FGF8等基因突变。由于本病涉及的基因遗传学机制较为复杂,因而临床表现差异极大,主要表现为:①性腺和性器官发育障碍。阴茎小,睾丸小,或同时合并隐睾,睾丸间质细胞数目减少或缺如,精曲小管不形成精子;第二性征发育不良,阴毛及腋毛分布稀疏或呈女性分布,皮肤细腻,可呈女性体型;促性腺激素及睾酮降低。②嗅觉完全或不完全丧失。③可合并其他畸形,如唇裂、腭裂、色盲、眼球运动异常、神经性耳聋、隐性骶椎裂和先天性孤立肾等。本病受累者身材相对较高,但智力一般正常。临床上常采用促性腺激素和雄激素替代治疗,根据患者不同的临床表现,治疗效果差异较大。

2.性幼稚-多指畸形综合征(Laurence Moon Biedl syndrome)(https://www.daowen.com)

本病较少见,发病率约为1/50 000,系常染色体隐性遗传病,由Laurence与Moon于1866年首先报道。与本病发病相关的基因缺陷较多,目前仍未完全明确,已确认的基因缺陷多达14种。研究认为可能是某些基因缺陷影响间脑外胚叶的发育,波及下丘脑、漏斗、视交叉、视网膜,使之发生异常;而某些影响中胚层的基因缺陷可能引起骨骼异常。本病受累器官涉及人体众多系统,典型的临床表现为肥胖、色素性视网膜炎、智力低下、多指畸形、性器官发育不全及肾衰竭等。下丘脑的先天性缺陷引起促性腺激素分泌不足,至青春期第二性征不出现、睾丸小或下降不全等。此外还可有其他畸形,如头颅畸形、矮小畸形、颜面瘫痪、眼睑下垂、眼球震颤、白内障和幼年性青光眼等。临床检查多见尿17-类固醇低于正常及促性腺激素降低,睾丸活检见精曲小管无发育不良,但无成熟精子。本病性腺功能低下的相关症状可用促性腺激素和雄激素替代治疗。

3.性幼稚-肌张力低下综合征(Prader Willi syndrome)

本病亦较少见,发病率为1/25 000～1/10 000,1956年出现首例报道。其病因目前尚不清楚,可能与染色体15q11.2-q13区域缺失或部分缺失有关。患者的间脑或视丘下部发育障碍。临床表现:患者自幼肌张力低、肥胖、智力低下、性腺和性器官发育不全、阴茎短小,常有一侧或双侧隐睾,第二性征出现晚或缺如,多数患者不能生育。一般在10岁以后出现糖尿病。另外,还可合并其他异常,如斜视、蓝色眼球、耳畸形、颌小畸形、齿缺如、手指畸形等。尿中性激素和促性腺激素偏低。本病主要采用对症治疗,青春期采用性激素替代疗法可维持第二性征发育,改善性腺功能低下的相关症状。