雄激素合成转化异常与男性不育
天然雄激素是一类由19个碳原子组成的甾体激素,主要包括雄烯二酮(androstenedione)、脱氢表雄酮(dehydroisoandrosterone)、雄酮(androsterone)、本胆烷醇酮(etiocholanolone,ETIO)、睾酮(T)及其转化产物双氢睾酮(dihydrotestosterone,DHT)等,由于雄激素受体(androgen receptor,AR)的配基为睾酮和DHT,因此其他雄激素必须在靶细胞内转化为生物学活性更高的睾酮或DHT后才能发挥其生理作用。睾酮对机体的生理调控主要分为合成代谢效应与雄性化效应,前者包括肌肉质量和力量增长、骨矿化及脂肪代谢等,而后者涉及男性性分化、性成熟及第二性征维持等各个方面,是精子发生成熟过程的核心调控因子,因此对男性生殖系统功能至关重要。
1.雄激素合成酶缺陷
雄激素是由胆固醇经一系列酶的催化作用转化而来的,主要包括类固醇激素合成急性调节蛋白(St AR)、碳链裂解酶P450(P450scc)、17α-羟化酶P450(P450C17)、3β-类固醇脱氢酶、17β-羟类固醇脱氢酶及17,20-裂解酶等。鉴于雄激素在胚胎期性分化过程中的重要作用,雄激素合成酶的缺陷可导致男性胚胎在发育过程中男性化不全,出现程度不等的性分化障碍。由于上述雄激素合成酶中,前四种酶还参与肾上腺皮质激素合成,因此该系列合成酶缺陷不仅导致男性假两性畸形,还引起先天性肾上腺皮质增生,临床症状以糖皮质激素、盐皮质激素合成障碍为主,其中St AR缺乏常引起严重的肾上腺危象,导致新生儿死亡,因此以不育为临床主诉的病例极少。17β-羟类固醇脱氢酶和17,20-裂解酶为雄激素合成途径所特有,两者缺乏只导致男性假两性畸形,一般无明显肾上腺皮质增生相关症状。因为雄激素是雌激素的前体,所以除终末性酶缺陷(7β-羟氧化还原酶缺陷)外,所有患者的雌激素合成也降低。
(1)P450scc缺陷。P450scc存在于线粒体中,由521个氨基酸组成,具有使胆固醇22β羟化、胆固醇20α羟化和碳20、22裂解形成孕烯醇酮的作用。P450scc基因位于第15号染色体(15q23q24)。结构基因突变尚未鉴定。P450scc基因缺陷使胆固醇转变为孕烯醇酮受阻,因而糖皮质激素、盐皮质激素和性激素等所有的肾上腺皮质类固醇激素均不能合成。P450scc缺陷较少见。遗传性别不管是男或女,出生时外生殖器均为女性或近乎女性,男性患者睾丸在腹股沟或腹腔内。出生后立即出现肾上腺皮质功能减退及其危象,表现为明显厌食、恶心、呕吐、腹泻、脱水、体重减轻、皮肤色素沉着以及尿17-羟皮质类固醇和17-酮类固醇低下。几乎所有的患者都死于婴儿期。尸检见肾上腺增大,切面黄色,泡沫状,细胞内充满类脂质,所以又称为类脂性肾上腺增生。应注意早期诊断和强有力的类固醇替代治疗。
(2)P450C17缺陷。P450C17 DNA已从人的睾丸和肾上腺中分离而得,含有508个氨基酸,分子量为57 000。P450C17系单个复制基因,位于第10号染色体(10q24q25)。基因有8个外显子和7个内含子,系常染色体隐性遗传。P450C17可同时促使17α羟化反应和17,20裂解反应,但17α羟化反应较17,20裂解反应快。P450C17同时促使两个反应的机制尚未阐明。同胞兄弟同一基因缺陷可有不同临床表现,这可能是合成酶数量上差异,或这些激素的代谢率或清除率不同所致的。①17α-羟化酶缺陷:主要生化改变是盐皮质激素过多,性激素缺乏。17α-羟化酶缺乏使孕烯醇酮和黄体酮不能转变为17-孕烯醇酮和17-羟孕酮,脱氧皮质醇和皮质醇减少或缺乏,因而ACTH分泌增加。高浓度ACTH可兴奋17-脱氧类固醇合成黄体酮、11-脱氧皮质酮、皮质酮、18-羟脱氧皮质酮和18-羟皮质酮,特别是皮质酮和11-脱氧皮质酮有强大的潴钠排钾作用,致使低血钾、碱中毒、高血容量和高血压。肾素分泌受到抑制,醛固酮分泌降低,但也有正常或增高。皮质酮可高达正常60倍。另外,脱氢异雄酮、雄烯二酮和T合成降低。雄激素是雌激素前体,因此雌激素亦减少。此型患者罕见,男多于女,多数患者因青春期原发性闭经或青春期延迟而就诊。男性胎儿的外生殖器分化需要少量雄激素,由于缺乏雄激素,出生时表型为女性,但因仍有中肾旁管抑制因子,所以子宫、输卵管退化,阴道呈盲端。睾丸位于腹股沟或腹腔内,体积小,精曲小管萎缩,无生精。少数患者有男性乳房发育,往往作女孩抚养。少数男性患者可有正常男性外生殖器。多数患者在青春期往往有不同程度高血压,有的在7～8岁时即出现高血压,个别的有严重的高血压,一般的抗高血压药物难以奏效。低血钾多见,患者常伴夜尿、无力、疲劳,甚至麻痹。骨骺融合延迟,停留在青春期。无肾上腺皮质功能减退表现,因被极高的皮质酮所代偿。首选地塞米松治疗,以抑制过多盐皮质激素,替代糖皮质激素不足。②单纯的17,20-裂解酶缺陷:现已见两种类型17,20-裂解酶缺陷。一种是Δ4和Δ5通路均有部分缺陷,另一种是仅Δ4通路缺陷。后者尿孕三醇酮和血脱氢异雄酮正常。此型患者更为罕见,仅表现为性激素合成缺陷,由于酶活性丧失程度不等,临床上见完全或不完全性腺功能低下,表型可波动于女性、两性、性分化不良男性之间。尿孕三醇酮增加,而皮质醇、11-脱氧皮质酮正常,无高血压。患者对hCG的刺激反应是17α-羟孕酮大量升高,而几乎没有19C甾体技术的升高。治疗应根据社会性别决定。(https://www.daowen.com)
(3)3β-羟类固醇脱氢酶缺陷。3β-羟类固醇脱氢酶存在于内质网,不依赖于P450酶系。至少有两种异构酶:一种在肾上腺和性腺内,另一种在肝脏。3β-羟类固醇脱氢酶基因位于第1号染色体(1p13)。3β-羟类固醇脱氢酶缺陷使得3β-羟Δ5类固醇转变成3β-羟Δ4类固醇受阻,因此雄激素和雌激素合成均减少;Δ5孕烯醇酮、17-羟Δ5孕烯醇酮和脱氢异雄酮高于正常,而盐皮质激素和糖皮质激素明显减少。3β-羟Δ5胆固醇/3β-羟Δ4类固醇比值高为本症特点。该酶缺陷时累及肾上腺和性腺。男性胚胎因不能分泌足够的睾酮,出生时男性化不完全,有尿道下裂、隐睾,甚至男性假两性畸形。婴儿皮肤黑,出生后即出现肾上腺皮质功能不足的表现,如厌食、恶心、呕吐、脱水及循环衰竭等,即使及时诊断和治疗,多数患儿难以存活。未经治疗而长期存活仅见于酶部分缺陷者。患病男性除有明显的女性乳房外,可有正常的男性青春期。这是由于脱氢异雄酮在周围组织转变成睾酮,男性至青春期有足够男性化表现。ACTH分泌增加使17-羟Δ5孕烯醇酮、脱氢异雄酮明显增加,17-羟Δ5孕烯醇酮/17-羟孕酮、17-羟Δ5孕烯醇酮/皮质醇比值高于正常,据此可确诊。以糖皮质激素、盐皮质激素替代治疗。即使及早诊断和治疗,多数患儿仍难免夭折,少数轻型病例可以存活。因为糖皮质激素对儿童生长有明显的抑制作用,所以对轻型儿童的治疗必须十分谨慎,必须做全面内分泌检查后才能决定。
(4)17β-羟类固醇脱氢酶缺陷。17β-羟类固醇脱氢酶属于微粒体酶,广泛分布于肾上腺、性腺、胎盘、皮肤以及红细胞内,主要功能是使Δ4雄烯二酮(Δ4 A)转变成T、脱氢异雄酮转变成Δ5雄烯二醇、雌酮转变成E2。17β-羟类固醇脱氢酶缺陷,在我国甚为罕见,系常染色体隐性遗传,为染色体9q22编码17β-羟类固醇脱氢酶的基因突变所致。由于酶缺乏,胎儿期睾酮合成受阻。染色体为46,XY者,出生时呈男性假两性畸形,无明显男性外生殖器,表型为女性,但子宫和输卵管缺如(因睾丸能分泌中肾旁管抑制因子),睾丸分化良好,常位于大阴唇、腹股沟或腹腔内。由于高LH分泌,兴奋间质细胞,产生大量雌激素,因此有些患者伴有乳房发育。实验室检查显示:青春期Δ4 A明显增高,睾酮、双氢睾酮亦较前增高,可促使青春期一定程度男性化。但Δ4A/T比值增高,提示该酶缺陷。E2正常,甚至高于正常,但E1/E2比值高。实验证实睾酮的90%来自周围组织转换,这是由于周围组织广泛存在17β-羟类固醇脱氢酶缺陷,部分原因是长期高LH激活了睾丸内17β-羟类固醇脱氢酶缺陷。17-羟孕酮和脱氢异雄酮正常,提示17,20-裂解酶和3β-羟类固醇脱氢酶正常。h CG兴奋试验:E1、Δ4 A明显增高,而T、E2增高不明显,Δ4 A/T比值＞3。治疗方法取决于诊断年龄和外生殖器异常程度,如出生时社会属性为男性,予以睾酮治疗,同时做外生殖器矫形。如为女性,则应切除睾丸,继以雌激素替代治疗,促使女性特征发育。
2.雄激素转化酶缺乏
即5α-还原酶缺陷症,又称家族性不完全男性假两性畸形Ⅱ型,是位于2p23的SRD5AⅡ基因突变所致的,为常染色体隐性遗传病。核型为46,XY,患者5α-还原酶严重缺乏或者无功能,睾酮不能在靶器官转化为活性更高的DHT。在胚胎发育期,由胎儿睾丸分泌的睾酮促使中肾管向附睾、输精管和精囊分化,而DHT调节尿生殖窦和外生殖器的男性化。男性胚胎DHT合成缺陷导致尿生殖窦和外生殖器的男性化缺陷,但男性中肾管衍化物正常,患者具有正常性腺及内生殖器。因为睾酮本身调节LH的分泌,血浆LH正常或稍高,这样T和雌激素产生的速率与正常人相同,故不易发生男性女乳征,hCG刺激试验有反应,睾酮明显升高,但DHT无变化。临床上有如下特征:①严重的会阴阴囊型尿道下裂,阴蒂样阴茎;②开口于尿生殖窦或尿道的不同大小的盲端性阴道浅窝;③有正常附睾、输精管、精囊和睾丸,射精管终止于盲端阴道内;④女性体型,没有女性乳房发育,有正常腋毛和阴毛;⑤无女性内生殖器;⑥血浆T正常或稍高,DHT低于正常,T/DHT比值升高(正常人10∶1～14∶1,本病患者可达40∶1),FSH和LH高;⑦青春期不同程度的男性化。