系统性自身免疫性疾病与男性不育
系统性自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎等造成全身免疫功能的亢进,引起睾丸局部的免疫失衡,造成男性生育力的损伤,并且使用免疫抑制剂、细胞毒性药物(如烷化剂)治疗系统性自身免疫性疾病可能会导致严重的,甚至是不可恢复的睾丸生精功能损害。
1.系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种累及多脏器的自身免疫性炎症性结缔组织病,在多种因素相互作用下,T淋巴细胞数量减少、功能降低,过度增生的B淋巴细胞诱发大量自身抗体,与体内自身抗原结合并形成免疫复合物,沉积在皮肤、关节、小血管、肾小球等部位,诱发全身多器官疾病。
近年来,SLE对泌尿生殖系统的影响也得到了关注,SLE男性患者所产生的抗原-抗体复合物亦可出现在男性泌尿生殖系统中。在超过半数的SLE患者中,抗核抗体检测显示为阳性,在42%的SLE患者中抗双链DNA抗体为阳性,这些抗体的阳性检出率与抗精子抗体呈正相关性,并与病情的活动有关。间质性膀胱炎虽然并不常见,但却是SLE非常重要的临床表现,这可能源于免疫复合物所介导的膀胱血管炎。抗原抗体复合物也沉积于睾丸血管中,临床上可表现为睾丸血管炎。
研究者们根据美国风湿病学会的标准对35名SLE男性患者进行前瞻性评估,与对照组相比,SLE患者的中位睾丸体积减小,精子总数降低,精子活动率及平均精子体积均显著下降。SLE患者的精子异常发生率高,这与睾丸损伤密切相关。导致睾丸损伤的主要原因除了前面提到的在疾病活动期中,抗原抗体复合物沉积于睾丸血管之外,SLE所导致的下丘脑-垂体-性腺轴功能障碍(促性腺激素水平升高)和低雄激素血症也可能对生精上皮造成损伤。此外,高剂量静脉注射环磷酰胺治疗SLE可导致睾丸支持细胞功能障碍、睾丸萎缩及卵泡刺激素水平升高,这些改变会对原始精子细胞造成持久的损害,从而导致严重精液异常。
SLE在疾病活动过程及治疗过程中均有可能对睾丸造成损伤,而这些损伤极有可能是不可扭转的,加之随之而来的激素紊乱对男性SLE患者的性腺功能造成严重影响,这些负性影响导致了精子质量的下降,最终导致不育。考虑到这种疾病主要发生在生育年龄,多学科方法对于确定不育症的潜在风险因素并为这些患者提供预防措施至关重要。目前,有学者提出应在疾病过程的早期进行精子冷冻保存,以保持狼疮患者的最佳生育力。
2.强直性脊柱炎(https://www.daowen.com)
强直性脊柱炎最常见的肾脏病变是继发淀粉样变性,文献报道长期活动性的强直性脊柱炎患者继发淀粉样变性的发生率在1%～3%,通常患者的典型表现是蛋白尿,并且有可能进展到肾功能不全。一旦发生肾衰,预后就非常差。Gratacos等报道137例强直性脊柱炎患者中有10例(占13.7%)在肾活检中发现了淀粉样变性的阳性病变,然而随访2～10年,仅仅有5例(占6.9%)患者出现了临床症状。
强直性脊柱炎患者的另外一种肾脏疾病表现是Ig A肾病。Ig A肾病的常见表现是血尿和蛋白尿,通常伴或不伴轻度肾功能损害,文献报道,这些患者中大约有93%血清中Ig A水平升高,27%肾功能不全。土耳其的一项小样本研究(21例土耳其患者和25例对照者)发现男性强直性脊柱炎患者精索静脉曲张的发生率增加,该研究通过体验和超声检查发现:大多数强直性脊柱炎患者有单侧或双侧的精索静脉曲张,这可能影响到患者的生育功能。另一项研究评价了65例男性强直性脊柱炎患者的性功能勃起障碍情况,结果发现,这些强直性脊柱炎患者的性勃起、性高潮功能、性交满意度和国际性勃起功能评分均显著下降。
早在1926年Maric等提出泌尿生殖系统的淋球菌感染与强直性脊柱炎有关,不少学者提出了非淋球菌感染性泌尿道炎症与强直性脊柱炎的关系更密切,常见的病原体有沙眼衣原体、解脲支原体和克雷白杆菌属等。有学者认为,泌尿生殖系统感染是强直性脊柱炎重要的诱发因素,感染通过淋巴系统从前列腺、精囊等扩散到骶髂关节,再经脊柱静脉丛播散到脊柱;感染还可以通过体循环引起系统性症状。另一方面,免疫学机制也是强直性脊柱炎合并前列腺炎的可能发病原因。经由前列腺的病原体通过和HLA-B27分子发生免疫交叉反应而导致强直性脊柱炎的发生。此外,有学者还在男性强直性脊柱炎患者的血清中检测到抗前列腺自身抗体,认为自身免疫反应也可能导致强直性脊柱炎。
3.免疫性甲状腺疾病
甲状腺是人体重要内分泌腺,其分泌到血液中具有生物活性的甲状腺激素有四碘甲腺原氨酸(3,5,3,5-tetraiodothyronone,T4)及三碘甲腺原氨酸(3,5,3-triiodothyronine,T3),它们广泛参与机体的生长发育调节、三大物质代谢等多种生理活动。
近年来,大量实验研究及临床资料证实:甲状腺功能对维持下丘脑-垂体-性腺轴的稳定起重要作用。甲状腺可通过对睾丸间质细胞、支持细胞、精子的影响而诱发男性不育。T3能减少支持细胞中芳香化酶基因的表达,从而干扰生殖激素之间的正常转化,影响生殖激素的合成。T3能影响间质细胞上LH受体基因启动子区域进而调控m RNA的表达,从而影响LH受体蛋白合成。甲状腺激素通过影响生殖细胞骨架结构而改变精子正常形态,并且能提高钠钾ATP酶活性、增加线粒体基因表达而增加氧耗。甲状腺激素可通过影响精子的数量、形态、活力而导致男性生育障碍。
(李 颖 赵 凯)