男性生殖系统的免疫细胞和细胞因子
(一)男性生殖系统的免疫细胞
1.T淋巴细胞
在正常生育男性的生殖系统中主要以T淋巴细胞为主,其中CD8+T细胞主要分布在睾丸、睾丸网、输精管、前列腺和精囊腺组织的上皮和固有层;CD4+T细胞主要分布在上述组织的间质内。这种免疫细胞形成的免疫屏障可以有效地制止自身体液免疫和细胞免疫形成的抗精子免疫反应。
睾丸中有血睾屏障。在睾丸网上皮处可观察到CD8+T淋巴细胞,它可阻止自身免疫反应的发生,有效填补了此处血睾屏障薄弱的缺陷。附睾中储存着大量的精子及精子碎片,可引起内源性免疫刺激,可导致免疫反应的产生,但在正常情况下其并没有引起自身免疫反应的产生,这得益于附睾内CD8+T淋巴细胞所形成的免疫屏障。
2.巨噬细胞
睾丸间质内可见丰富的巨噬细胞,多项研究显示睾丸巨噬细胞具有器官特异性,在睾丸不同环境中的巨噬细胞具有不同的特性。在睾丸间质,巨噬细胞与间质细胞形成特殊的膜状凸起,在体外巨噬细胞与间质细胞共培养可刺激间质细胞分泌类固醇,而腹膜的巨噬细胞则无此功能。另外在睾丸中存在居留型巨噬细胞和循环型巨噬细胞。研究者关注巨噬细胞和间质细胞之间的细胞通讯,也关注巨噬细胞与精曲小管的作用。睾丸免疫细胞具有免疫抑制的作用,居留型巨噬细胞产生具有免疫抑制的IL-10,并且不刺激T细胞的增殖,提示其可能具有免疫豁免的功能。而CD68+巨噬细胞主要是循环型巨噬细胞,在小鼠中占20%,这类细胞表达IL-1β、TNF-α、IL-6等。
3.树突状细胞和肥大细胞
睾丸树突状细胞存在于睾丸间质,在生理条件下不成熟。在自身免疫性睾丸炎小鼠模型中,树突状细胞数量显著增加,表达成熟标记物,表明树突状细胞在睾丸自身免疫中起着重要作用。在生理条件下,树突状细胞通过耐受T细胞自身抗原使自身免疫反应最小化。其作用于睾丸的机制需要进一步研究。在生理条件下,睾丸肥大细胞的数量很少,但炎症时肥大细胞分化严重。研究表明,睾丸免疫抑制性T细胞的成熟需要肥大细胞的协助。(https://www.daowen.com)
4.睾丸间质细胞
间质细胞主要通过产生睾酮和胰岛素样因子3调节男性的性别分化和生育力。研究发现大鼠间质细胞具有先天性抗病毒感染功能,其具有一种抑制机制,可通过激活AMPK快速降低激素诱导的类固醇产生,而AMPK是由间质细胞中的高Amp水平激活的。此外,睾酮抑制对自身抗原的全身免疫反应,雄激素受体缺乏的小鼠睾酮免疫豁免损伤。睾丸间质细胞在睾丸先天免疫防御中也起着重要作用。在微生物入侵中,TLR、RIGI、MDA5和Sting对间质细胞的表达增加,从而产生大量的IFN-1和促炎细胞因子。此外,外源性DNA病毒/细菌的入侵可诱导内质网中Sting的激活,激活下游IRF3,并最终合成和释放抗病毒因子,如TNF-α和IFN-α,或抗感染因子,如IL-6和IL-1β。
5.睾丸支持细胞
作为血睾屏障的成员,支持细胞对睾丸的免疫豁免非常重要。支持细胞突变小鼠的细胞紧密连接处的超微结构破坏,血睾屏障功能减弱,精子细胞分化严重改变,伴随着大量的生殖细胞丢失,这表明血睾屏障有效地阻止了正常睾丸对晚期生殖细胞的体液免疫反应。支持细胞也有toll样受体的表达,其激活也导致大量的IFN-1和其他促炎细胞因子的释放。另外支持细胞吞噬凋亡生殖细胞的能力,在睾丸免疫中起重要作用。
(二)男性生殖系统的细胞因子
细胞因子是一类由免疫细胞(淋巴细胞、单核巨噬细胞)产生的具有调节功能的高活性、多功能蛋白质多肽,在生殖系统内各种不同细胞间的局部调节中起重要作用,直接或间接调节免疫平衡。
常见的细胞因子主要有IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、TGF-β等。IL-2主要由活化的T细胞产生,是一种细胞因子,能促进T细胞、自然杀伤细胞的增殖与分化,它诱导的免疫细胞增殖反应是整个免疫应答强弱程度的关键。IL-6和TNF-α则为在整个辅助性T细胞(Th)免疫失衡中起重要作用的角色。IL-4和IL-10主要由Th2细胞产生,抑制Th1细胞因子的产生,即IL-4和IL-10可抑制巨噬细胞功能及多种促炎细胞因子的产生,间接抑制自然杀伤细胞的活性,在细胞因子网络中属于正性调节。虽然间质细胞也能产生TGF-β,但它们主要由支持细胞产生。TGF-β是一种Th3细胞因子,具有免疫抑制活性。激活素A在结构上与TGF-β相似,在生殖细胞中表达,具有相似的免疫作用。支持细胞也表达大量的激活素A和激活素B。激活素A抑制促炎细胞因子(包括IL-1和IL-6)的表达,从而抑制睾丸炎症。