CFTR功能障碍与男性不育
CFTR基因位于人类的第7号染色体上(7q31.2),该基因的表达产物CFTR是一种c AMP激活的阴离子通道,能同时传导Cl-和HCO-3的通道蛋白。CFTR数据库中列出了大约1 500个突变。最常见的突变是F508、R117 H和W1282X,其频率和其他突变的存在很大程度上取决于患者的种族。CFTR功能障碍最温和的表现是先天性双侧输精管缺如,严重者则是囊肿性纤维化(CF)。如果仅一个CF等位基因突变,作为CF基因杂合子的患者可能出现先天性双侧输精管缺如而没有经典CF的肺、胰腺病变等临床表现;如果2个等位基因均出现突变并严重降低CFTR功能储备,则患者可能表现出完整的CF症状。CF是CFTR突变导致的致死性常染色体隐性遗传病,在欧美地区是常见的严重遗传性疾病。CF发病率无性别差异,但存在种族差异:白人的患病率约为1∶2 500,黑人为1∶15 000,亚洲人为1∶35 000,美洲原住民为1∶10 900。
男性胚胎发育过程中,中肾管衍生出输出小管、附睾管、输精管、精囊和射精管。有文献报道CFTR功能障碍可以影响射精管、精囊、输精管和附睾远端2/3的形成,甚至可能与单侧肾发育不全有关。大约80%的先天性双侧输精管缺如男性患有至少一种CFTR突变,随着更多突变的发现和鉴定,几乎所有患有先天性双侧输精管缺如的男性都可能被发现有突变。另外有研究报道称精子质量下降的健康男性中CFTR突变率较高。与一般人群相比,不育个体的CFTR杂合基因携带率要高2倍。然而,CFTR在这方面的确切作用机制仍然有待研究。
【临床表现】
CFTR功能障碍可累及全身多个系统,如呼吸系统、消化系统和生殖系统。相应的症状包括发育迟缓、反复的肺部感染、消化吸收障碍和生育困难。症状的出现次序和轻重受CFTR变异性质、年龄、脏器被累及的程度、既往治疗情况和其他疾病的影响。新生儿首发症状多为胎粪肠梗阻或消化吸收障碍导致的发育迟缓,其他症状可能随着年龄增加而陆续出现。
1.对呼吸系统的影响
出生时双肺正常,但黏稠的支气管分泌物最终会阻塞小气道,并成为细菌繁殖的场所。早期症状有持续的咳嗽、咳痰以及运动量下降。随病情进展,支气管壁增厚,气道内充满感染性分泌物。反复的感染使肺组织出现纤维化以及淋巴结肿大,肺脏气体交换功能下降,出现呼吸困难。患者胸廓成桶状,出现杵状指和皮肤发绀。后期并发症包括咯血、气管扩张、肺动脉高压、肺功能衰竭和心力衰竭。死亡的主要原因为肺部病变所致的呼吸衰竭和心力衰竭。
由于长期的炎症刺激,鼻腔可见息肉。鼻窦内亦充满黏稠分泌物,鼻窦的炎症可引起面部疼痛、头痛和发烧。
2.对消化系统的影响
胎粪为新生儿排出的第1次粪便,呈墨绿色黏稠状。如果患儿的胎粪过于黏稠,即可阻塞肠道,形成胎粪肠梗阻。CF患儿发生胎粪肠梗阻的概率为10%～20%,此类患儿都将出现CF的其他症状。85%～90%的患儿存在胰液和胆汁分泌不足,消化脂肪和蛋白质的能力下降,出现消化不良的症状。即使食欲正常或亢进,患儿仍出现营养不良和发育迟缓。由于不能从食物中获取足够的脂溶性维生素A、维生素D、维生素E和维生素K,可导致夜盲、佝偻病、贫血和出血性疾病。由于消化和吸收食物中营养成分的能力下降,青少年常出现营养不良和青春期延迟。患儿常有胃酸反流、肠套叠以及便秘。
胰脏内淤积的消化液会引发胰腺炎,长期的炎症作用导致胰腺纤维化。因为胰腺产生胰岛素的能力下降,所以2%～3%的患者会发生胰岛素依赖型糖尿病。胆管内淤积的胆汁同样会引发肝脏炎症,长期的炎症可损害肝脏功能甚至形成肝硬化。肝脏的损伤导致清除血液中毒素以及制造凝血因子等重要蛋白质的能力下降。
3.对生育的影响
在精囊缺失的情况下,由于缺乏对前列腺酸性分泌物的缓冲,精液分析结果将是低容量(通常＜0.5 ml)和酸性的无精子症。虽然经直肠前列腺超声可确认精囊异常,但先天性双侧输精管缺如的诊断通常根据临床和精液结果。97%CF男性患者有先天性双侧输精管缺如,临床表现为梗阻性无精子症。另外,不育男性中CFTR杂合子的出现频率要比正常人群高出2倍,说明CFTR变异可以通过输精管缺如以外的方式影响生育。后来证实CFTR在精子上表达并参与了精子的获能,这可以部分解释为何CFTR变异会导致精液质量下降。(https://www.daowen.com)
【诊断】
对有CF症状或家族史的患者,汗液盐分含量增高可确定诊断。
(1)血中免疫反应性胰蛋白酶原检测。婴儿出生后即可进行此项检测,患儿血液中胰蛋白酶原水平升高。虽然该法是新生儿的筛选项目,但它不属于CF的确诊性试验。
(2)汗液氯化物检测。又称汗水电解质测试或毛果芸香碱离子导入汗液测试,用于测量汗液中氯化物(盐的一种成分)的量。在测试中将无色无味化学物质(毛果芸香碱)和少量电刺激施加到手臂或腿部的小区域以促使汗腺产生汗液。足月婴儿通常在2周龄时产生足够的汗液。对于胰蛋白酶原或产前基因检测阳性的婴儿,应尽快在10 d内进行检测,最迟为4周龄。
(3)基因诊断。抽取血样本、含有胎儿细胞的羊水或绒毛膜进行基因分析,可以确定有无CFTR基因突变。至少双亲中有一个这样的病变基因,他们的孩子才会有患病的可能。如果双亲都是CFTR杂合子,分别带有一个病变基因,其子代患病的概率为25%。如果双亲一方或双方是高危人群,应在怀孕后行产前诊断,或对其生育的子代进行检测。
(4)其他辅助检测手段。通过大便样本检测胰蛋白酶、糜蛋白酶以及粪便中的脂肪含量。抽取血样检测肝脏功能、血糖水平以及维生素含量。肺功能检查可显示呼吸功能受损情况。胸部X线或CT检查可发现肺部组织破坏或感染情况。
【治疗】
由于该病目前无法治愈,因而治疗的目的是延迟症状的出现和对症治疗,以提高患者生存质量。囊性纤维化可影响多数器官,应当依据患者情况制定一个全面的治疗计划。整个治疗过程需要医生、营养学家、物理治疗师和呼吸治疗师的共同参与。年幼患者的大部分护理和治疗则由其父母承担。
显然,所有先天性双侧输精管缺如的患者在进行生育治疗前都应该进行彻底的遗传咨询。由于精子发生在这些患者中通常是正常的,因此通过经皮或开放手术从附睾或睾丸获取精子的取出技术通常可以成功地为ICSI提取优质精子,且妊娠率与新鲜标本观察到的相似。
【预后】
预后受CFTR变异性质、患者年龄、脏器被累及程度、既往治疗情况和其他疾病的影响,主要取决于肺脏受累的程度,通常在肺功能受损后数年死于呼吸衰竭。少数患者死于肝脏疾病、出血进入气道或外科并发症。多因素改善可以提高CF患者的生存率:早期诊断、基因型-表型检测、营养支持、更有效的肺干预、多学科专业监测、CF治疗中心的建立以及最近发展的精确医学。受到完善医学照顾的CF患者大部分可以活到四十多岁,而不发达国家和地区(例如非洲)的患者寿命在二三十岁。