抗精子抗体对男性生殖的作用
当男性的免疫平衡被破坏时,精子、精浆对于机体来说是一种自身抗原,则有可能产生一种复杂的病理产物——抗精子抗体(antisperm antibody,ASA)。
(一)抗精子抗体的产生
引起睾丸免疫稳态破坏的因素很多,常见的有睾丸外伤、手术、感染、精索静脉曲张、隐睾等。睾丸外伤或睾丸手术时,睾丸的解剖屏障被破坏,精子抗原暴露于间质中的免疫系统,免疫细胞在攻击的过程中释放大量炎性因子,可以诱导ASA的产生。感染是另一个可以改变睾丸免疫微环境的因素,有学者认为感染时宿主免疫反应造成的损伤甚于病毒的直接损伤,病原体可以诱导炎症反应并且改变睾丸免疫耐受环境和血睾屏障的通透性。此外,微生物和精子抗原之间相似的分子模式与生殖道感染导致的抗精子免疫也密切相关,比如,沙眼衣原体、解脲支原体的UreG和精子的细胞核自身精子蛋白NASP都有相似的表位,也能诱发ASA的产生。
(二)抗精子抗体的种类
ASA按照免疫球蛋白的种类可以分为IgG、Ig M和Ig A三个亚型,而根据这些亚型在机体中的分布情况,又可以分为循环型ASA以及生殖道局部ASA。
(1)IgG型ASA:IgG能够分泌至男性及女性的生殖道中,但由于其分子量较大,不能轻易地穿透黏膜,因此精液和宫颈黏液中的IgG滴度远远小于血清中的IgG滴度,仅由IgG的单独效应不足以引起精子凝集。
(2)Ig M型ASA:Ig M分子量大于IgG,因此生殖道体液中基本难以找到Ig M,它主要存在于外周循环中。当免疫系统攻击自身抗原时,最先产生的抗体为Ig M,而IgG一般在免疫细胞接触到自身抗原两周后才产生,但相较于Ig M,Ig G可以在外周循环中维持较长的时间。
(3)Ig A型ASA:分泌性的双体Ig A主要存在于人类精液、宫颈黏液或卵泡液中,与黏膜免疫密切相关。精液以及宫颈黏液中的Ig A能够释放分泌性的物质并吸附宫颈黏液中的糖蛋白,引起精子凝集,导致精子发生“震颤现象”,从而影响精子对宫颈黏液的穿透力。在辅助生殖中,当与Ig A型ASA相作用的精子数＞68%时,受精率将显著降低。
(三)抗精子抗体对男性生育力影响
ASA可直接作用于精子而影响受精前和受精后的生殖过程。ASA能够影响精子的运输、精子的活力和运动、配子的接触、早期胚胎的发育和移植、胎儿的发育,凝集的精子无法前向运动以及穿透子宫颈黏液的能力减弱。(https://www.daowen.com)
1.抗精子抗体影响精子的运动
精子运动能力降低是许多患者不育的主要原因,这是由于精子无法顺利与卵子相遇并与之结合。ASA能够吸附精子膜表面的抗原,但精子细胞内部的亚细胞结构无法接触到ASA。有学者推测,ASA吸附在精子细胞膜表面后,其细胞上的跨膜蛋白功能将发生改变,从而影响细胞内代谢,降低精子活力。另一种解释为,精子活力的降低是由于ASA通过补体介导了精子细胞膜的破坏,从而改变了精子细胞的内部环境。
Ig G型ASA通过激活补体,形成复合体,插入细胞膜的双磷脂层,导致仅有水和电解质通过,由于渗透压的巨大差异,水分子大量进入细胞,导致细胞破裂。在体外实验中,可以观察到大多数精子头部的顶体区域黏附于中性粒细胞,精子的活动能力降低了43%～87%,这是由于沉积于精子表面的补体的C3片段能够募集其他终末成分来攻击细胞,影响了细胞膜的完整性,最终改变细胞形态,导致精子的裂解。
2.ASA影响精子穿透宫颈黏液
精子顶体部分和尾部主段的表面抗原可以被引起精子制动和凝集的抗体所识别。ASA能够通过影响精子活力和在宫颈黏液中引起精子发生“震颤现象”从而降低精子穿透宫颈黏液的能力。宫颈黏液中,一种15 k Da的蛋白的氨基端可以看作一种分泌性白细胞蛋白酶的抑制剂,可以作为ASA Fc段的受体并与之结合,从而抑制精子的穿透。因此,宫颈黏液如同一个免疫过滤器,将被ASA包被的精子阻挡在外,筛选出能够进入女性生殖道的精子,继续后续的受精过程。
精子表面的免疫球蛋白激活补体的级联反应,最终导致细胞裂解以及活化吞噬细胞的吞噬功能。不同亚型的ASA激活补体的能力不同,IgG型ASA能够很好地激活补体,而Ig A型ASA基本上无法与补体早期片段相互作用。当宫颈黏液中存在着ASA时,就为精子与补体发生作用创造了有利的条件。相较于循环中的补体而言,宫颈黏液中的补体活性大约为前者的12%,因此在此处精子制动也需要更长的时间。
3.ASA影响顶体反应
ASA可以连接于精子的顶体从而影响顶体反应。有学者将正常生育男性的精子分别与不育患者的含有ASA的血清和正常生育人群不含ASA的血清共同孵育,发现与ASA阳性血清共同孵育的精子,其顶体反应率显著低于与不含ASA血清共同孵育的。但另一个研究团队用正常生育男性的精子分别与不育患者的含有ASA的精液和正常生育人群不含ASA的精液共同孵育,则得到了相反的结果,即含ASA的精液促进精子发生顶体反应。
4.ASA对免疫细胞的作用
将正常生育或不育人群中ASA阴性的精液和免疫性不育患者的精液相比较,发现颗粒淋巴细胞的比率显著升高。颗粒淋巴细胞主要参与了抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)。ADCC通过清除结合了抗体的抗原而发挥免疫调节作用,因此,精液中的ASA能够使颗粒淋巴细胞增殖和活化,从而使产生抗体的B淋巴细胞的比率降低。对于连接了ASA的精子而言,颗粒淋巴细胞通过ADCC作用可以杀伤黏附了ASA的精子。