病例9 多囊卵巢综合征与流产
病例展示
一、患者情况
患者，女，32岁，胎停1 次，清宫术后意外怀孕，要求保胎，来某三甲医院生殖免疫科就诊。
二、现病史
患者4年前结婚，婚后积极备孕，一年未孕，考虑多囊卵巢综合征、胰岛素抵抗，给予二甲双胍治疗，用中药调月经。治疗半年未孕。进行促排卵治疗，5 次未孕。2020 年7 月，行宫腔镜检查，无异常。2020年8月，通过人工授精成功受孕。孕后HCG 翻倍欠佳，有胎心后胎停，具体如下：
2020年8月31日，孕酮25.13 ng/mL，HCG 3 037.50 mIU/mL。
2020年9月2日，孕酮30.03 ng/mL，HCG 5 914.30 mIU/mL。
2020年9月2日，超声示：宫内见胚囊，9 mm×9 mm×8 mm，内见卵黄囊，无胚芽。
2020年9月8日，超声示：胚芽3 mm，见心管搏动。
2020年9月9日，孕酮20.36 ng/mL，HCG 15 468.90 mIU/mL。
2020年9月18日，超声示：胚芽5 mm，未见心管搏动。
2020年9月22日，行清宫术，胚胎送检，进行胚胎基因芯片检查。结果提示未发现有临床意义的染色体微缺失微重复畸变。
现清宫术后未转经，意外怀孕。
三、月经史
11岁初潮，7/45～90天，量中等，无痛经史。
四、婚育史
0-0-1-0。
五、既往史
多囊卵巢综合征，一直服用二甲双胍。2020年7月，行宫腔镜检查，无异常。否认其他手术史，否认药物过敏史等。
六、家族史
否认高血压、糖尿病等家族史。
七、查体
妇科检查无异常，身高168 cm，体重72 kg，BMI 25.5 kg/m2。
八、辅助检查
（1）遗传因素：夫妻双方染色体未查，第一次怀孕的胚胎基因芯片提示染色体46，XN。
（2）解剖因素：无生殖道畸形。
（3）感染因素：支原体检查、衣原体检查、HPV 检查、液基薄层细胞学检查（TCT）均无异常。
（4）免疫因素。
抗心磷脂抗体Ig A/IgG/Ig M 阴性；抗β2-糖蛋白1 抗体IgG/Ig M 阴性；抗核抗体阴性；抗ENA 抗体谱阴性；抗α胞衬蛋白抗体阴性；抗双链DNA 抗体阴性；抗单链DNA 抗体阴性；免疫球蛋白IgG 13.7 g/L，免疫球蛋白Ig M 0.583 g/L，免疫球蛋白Ig A 3.28 g/L。外周血淋巴细胞亚群：CD3+ （77.30%），CD3+CD4+ （9.43%↓），CD3+ CD8+ （31.61%），TH/TS （1.25），CD16+ CD56+（11.01%），CD19+ （10.63%）。
（5）凝血因素。
同型半胱氨酸4.3μmol/L，D-二聚体0.62 mg/L↑，纤维蛋白降解产物1.9μg/mL，血小板聚集72.97%↑。
（6）内分泌因素。
促甲状腺素1.14 mIU/L，游离甲状腺素16.51 pmol/L，甲状腺过氧化物酶抗体60.00 U/mL，空腹葡萄糖4.8 mmol/L。
（7）其他：维生素B12 126.00 pg/mL↓，叶酸24.48 ng/mL，25-羟基维生素D 26.30 nmol/L↓，不规则抗体筛查阴性。雌二醇230.55 pg/mL，孕酮38.02 ng/mL，HCG 629.30 mIU/mL。
九、诊疗经过
1.初步诊断
孕早期自然流产史，多囊卵巢综合征，胰岛素抵抗，维生素B12缺乏，早孕。
2.治疗方案
阿司匹林早中晚各25 mg，低分子肝素4 100 U/d，地屈孕酮早中晚各10 mg，复合维生素、甲钴铵早中晚各1粒，钙片每天一片。
3.治疗经过
2020年12月3日，雌二醇239.40 pg/mL，孕酮31.42 ng/mL，HCG 1 929.70 mIU/mL。
2020年12月7日，超声示：宫内见胚囊，15 mm×6 mm×9 mm，见卵黄囊。(https://www.daowen.com)
2020年12月8日，雌二醇343.21 pg/mL，孕酮27.50 ng/mL，HCG 8 791.10 mIU/mL。
2020年12月11日，雌二醇668.09 pg/mL，孕酮42.31 ng/mL，HCG 15 116.30 mIU/mL。
2020年12月17日，超声示：胚芽7 mm，见心管搏动，子宫动脉血流阻力增高。
2021年1月6日，超声示：胚芽25 mm，见心管搏动，子宫动脉血流阻力正常。
2021年1月22日，超声示：顶臀径61 mm，NT 1.2 mm。
NT 检查后停用阿司匹林、低分子肝素。继续服用复合维生素，正常产检。
4.妊娠结局
后期产检顺利。2021年8月11日，41周2天足月顺产一男婴，体重3 955 g，Apgar评分10分。
病例讨论
一、多囊卵巢综合征与自然流产
多囊卵巢综合征女性怀孕后自然流产发生的概率为30%～40%。与以下几个原因有关。
1.雄激素增高
（1）雄激素增高容易导致卵泡成熟障碍，从而影响促排卵过程，进而影响卵泡质量，类似于种庄稼时种子质量不达标。
（2）雄激素增高的多囊卵巢综合征女性，即使试管治疗，胚胎级别相对较差，获得优质胚胎的概率较低，因此，自然流产率较高。
（3）雄激素增高容易导致子宫内膜对胚胎的接受性比较差，也就是医学上说的子宫内膜容受性下降。
（4）雄激素增高容易导致血小板聚集增高，血压升高，妊娠期容易供血不足导致流产。
2.胰岛素抵抗与肥胖
（1）胰岛素增高容易激活血小板，血小板聚集增高，同时同型半胱氨酸增高，妊娠期容易供血不足导致流产。
（2）胰岛素增高可以刺激子宫内膜增生，子宫内膜容受性下降，胚胎不容易在子宫内“生根发芽”。
（3）胰岛素抵抗与肥胖的女性容易纤溶酶原激活物抑制物增高，这个指标提示体内容易形成血栓，妊娠期容易供血不足导致流产。
3.黄体功能不足
多囊卵巢综合征女性因为激素紊乱，往往会黄体功能不足，容易有腹痛、见红、流血等流产的症状。
4.心理因素
多囊卵巢综合征女性因为肥胖、脸上长痘痘、不孕、治疗漫长等因素，往往承受很大的经济压力和精神压力，容易有恐惧、焦虑等表现，而这些情绪会导致内分泌进一步紊乱，不利于妊娠。
二、多囊卵巢综合征女性如何保胎？
多囊卵巢综合征女性怀孕前应控制体重，维持正常的月经周期。有胰岛素抵抗或者血糖异常的，采用二甲双胍等药物治疗，指标正常后再备孕；如果雄激素增高，可以采用短效口服避孕药治疗，降低雄激素后再备孕。以上的治疗不仅能够让多囊卵巢综合征女性顺利怀孕，同时也为预防流产、减少妊娠期并发症做好身体准备。那么怀孕了又该做什么？
1.确定胚胎发育情况
多囊卵巢综合征女性怀孕后应尽早去医院检查，首先确定是否为宫内妊娠，确定孕周。有些多囊卵巢综合征女性两三个月才来一次月经，意外怀孕了也不知道。一旦发现怀孕，尽早去医院检查，确定胎儿发育情况。
2.补充叶酸
如果是在医生指导下怀孕，很多女性在备孕期就已经开始服用叶酸；如果是意外怀孕，建议马上服用叶酸。现在的复合维生素包括叶酸、B 族维生素、铁等，可以避免胎儿畸形、孕期贫血等，达到优生优育的目的。
3.适当补充孕酮
孕早期，多囊卵巢综合征女性分泌的激素跟普通孕妇不同，容易出现先兆流产，可以适当补充天然的孕激素。但不能盲目用药，需要在医生指导下服用。可以选择口服、阴道用药或肌内注射。本病例中患者于清宫术后意外怀孕，因此给予孕酮及复合维生素。
4.筛查流产原因
对于没有流产史、第一次怀孕的多囊卵巢综合征女性，不建议进行病因筛查。
对于有流产史者，建议筛查免疫因素、凝血因素和内分泌因素等，这样才能针对性保胎。一般来说，对于有2次以上流产的女性，建议进行病因筛查后针对性保胎。多囊卵巢综合征女性因自然流产概率比普通女性高出很多，有过1次自然流产也可以进行病因筛查，尽量避免再次流产。本病例中患者体重超重、孕前就存在胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗容易导致供血不足、子宫动脉血流阻力增高等，因此采用小剂量阿司匹林、低分子肝素短期治疗。
三、多囊卵巢综合征女性都会不孕吗？
多囊卵巢综合征的一个主要表现就是月经不规律，而不规律的月经又代表着排卵功能不正常，同时子宫内膜容易增生。不排卵当然就怀不上。我国报道多囊卵巢综合征发病率为6%，不孕人群中多囊卵巢综合征发病率为30%～40%，排卵障碍人群中多囊卵巢综合征发病率为70%～90%。也就是说月经不规律，怀孕就很困难。
但多囊卵巢综合征女性并非都会不孕，平时需要调整月经周期至正常（21～35天）；控制体重、体脂，BMI＜24 kg/m2，腰围小于80 cm，腰围与臀围比值小于0.8；多囊卵巢综合征女性容易合并胰岛素抵抗，无论体重偏重还是正常，都可能存在胰岛素抵抗，因此坚持运动，增加肌肉，对卵泡的发育、子宫内膜都有好处。在控制血糖、坚持运动、坚持规律的作息后，可以观察月经周期是否正常，如果正常，自己试孕；如果3～6个月后仍没有怀孕，可以到医院进行检查，若排卵异常，可进行促排卵治疗。
临床上很多多囊卵巢综合征女性因为结婚晚、着急怀孕等原因进行试管治疗，但却遇到胚胎移植不着床，或者胚胎质量差，无法移植，或者移植后又流产等问题，其中有些女性按照上述生活方式积极调理身体后，很多都自然怀孕。所以多囊卵巢综合征女性对自己怀孕一定要有信心。
四、二甲双胍与维生素B12缺乏
二甲双胍是胰岛素增敏剂，可以改善胰岛素抵抗，是多囊卵巢综合征女性的常用药物。二甲双胍可以减少维生素B12的吸收，因此长期服用二甲双胍的患者可以适当补充维生素B12，或者检查后决定是否需要补充。