第五章 小肠肿瘤
一、发病率
正常成人小肠全长5～7m，约占全消化道长度的75%。但是，原发性小肠肿瘤的正常发生率较食管、胃和大肠等处低，仅占消化道肿瘤的1%～5%，且恶性肿瘤多于良性肿瘤。小肠从黏膜层至肌层的所有各层对肿瘤发生有明显的抵抗性，解释这种抵抗性的缘由可能与以下的小肠解剖生理特点、内环境以及对肿瘤的免疫反应有关：①人类小肠黏膜上皮更新很快，每16min就有1g小肠黏膜细胞被更新。②小肠细菌较少，因而有致癌潜能的细菌分解产物的浓度低。③有发育良好的局部IgA介导的免疫系统。④液状食糜对小肠的机械损伤较轻，能稀释致癌物质并洗涤肠黏膜表面的残留物。⑤碱性小肠液中和酸性胃液，保护小肠黏膜屏障。⑥肠内容物通过较快，减少了肠黏膜与致癌物质的接触和机械性刺激。⑦存在保护性酶，使潜在的致癌物质被解毒。
二、病因
孤立的小肠良性肿瘤病因不明。无特殊的饮食因素、化学药品或中毒过程被确定为致病因素。腺瘤样病变明显集中在壶腹部周围，提示胰腺或胆汁的内容物可能有致肿瘤作用，但尚不能确定为病因关系。大多数小肠肿瘤的发生与遗传因素无关，但小肠腺瘤有时可发生在家族性息肉病的患者中。而很多腺瘤，特别是大的息肉样腺瘤可转变为腺癌。因此，部分腺瘤、腺癌的发生可能与遗传因素有关。
三、诊断
尸检报告的小肠肿瘤发生率较临床发现要高得多，因为许多良性肿瘤在死前并无症状出现。大多数的小肠良性和恶性肿瘤的回顾性研究表明，患者往往间歇出现非特异性症状，初诊与最后确诊之间有长时间的延误。这种延误的原因，一方面是患者对非特异性症状的忽视，而更多的是由于医师们使用传统的诊断手段已经难以确定病变。Maglinte等报道，有23%的小肠肿瘤患者用一种敏感的诊断检查方法足以迅速确诊，这些患者在陈述症状的2个月内被诊断患有小肠肿瘤；而其余77%的患者，或因诊断检查程序不适当，或是因不能正确解释检查结果而使诊断延误达13个月以上。半数以上的病例明确诊断时病程已处于中晚期。
迅速而正确诊断小肠肿瘤，需要临床医师、内镜专家与放射工作者的密切协作。
（1）小肠肿瘤的临床表现取决于肿瘤的类型、瘤体大小、生长部位和方式以及有无并发症。腹痛、消化道出血、腹部肿块、梗阻、消瘦和贫血是小肠肿瘤常见的症状与体征。当患者出现这些临床表现时，在排除食管、胃、胆道、胰腺和结肠疾病后，应当考虑小肠肿瘤的可能。
（2）X线钡剂造影是检查小肠肿瘤的基本手段，特别是小肠气钡双重对比造影、钡剂逆行灌肠回肠造影、十二指肠低张造影等，这些方法对小肠形态显示较理想，可以显示微细病变。选择性肠系膜上动脉造影对血管瘤、平滑肌瘤等血管丰富的肿瘤及小肠肿瘤并发出血者有诊断价值。腹部CT、MRI、B超检查，对了解肿瘤的范围、大小、形态及其与肠壁的关系、有无肝脏及腹腔转移，有较高的诊断价值。
（3）胃或十二指肠镜可以窥视、活检、诊断十二指肠病变；电子结肠镜可以诊断回肠末端病变；经口推进式小肠镜只能达到空肠，观察及取标本活检，更远部位的小肠病变则无法诊断；探条式小肠镜可检查空肠及回肠上部，但操作时间长，观察有盲区，且不能活检，对小肠肿瘤诊断没有多大的帮助；肠带诱导式小肠镜可观察全部小肠，且可取活检，但术前准备复杂，费时间，患者痛苦大，目前很少使用。双气囊小肠镜及螺旋式小肠镜的问世与应用，使消化内镜对消化道检查已拓展至主深部小肠，原先无法抵达的部位和不能直接检出的情况发生了根本性变化。上下结合方式的双气囊小肠镜检查基本完成了对整个消化道的彻底无盲区的检查。除了具有检查范围广的优势外，双气囊小肠镜还具有普通电子内镜的共同优点：图像清晰、操作可控制、能取活检等特点，使病变性质得以明确。双气囊小肠镜及螺旋式小肠镜不仅可直视检查整个小肠的病变情况，而且可对病灶进行活检和治疗，该技术的应用，为小肠疾病检查提供了全新的方法。
（4）胶囊内镜是由以色列科研人员于2000年研制成功的一种新型内镜，是继硬式、纤维和电子内镜后的第四代内镜，于2001年8月获得美国FDA批准用于小肠疾病诊断，于2002年5月在中国应用于临床。胶囊内镜具有许多优越性，如操作方便、无创伤、无痛苦，可观察整个小肠，患者容易耐受等。因此，目前胶囊内镜对小肠肿瘤诊断有较大意义，且很少有并发症发生。但胶囊内镜有其自身的局限性，如价格偏贵，不能活检组织供病理检查，不能控制胶囊内镜在胃肠腔内的移动方向，不能像常规内镜一样注气将胃肠壁撑开观察胃肠道皱襞后和弯曲处的微小病变等。对疑有小肠肿瘤的患者进行胶囊内镜检查之前，最好先行其他检查以评估小肠通畅性，有小肠狭窄者因其可引起胶囊滞留不宜做此检查。
经以上全面而系统检查仍未发现病变且临床上高度怀疑小肠肿瘤者，应及时进行剖腹探查，以便早期明确诊断、早期治疗。
四、原发性小肠良性肿瘤
平滑肌瘤、腺瘤、脂肪瘤、血管瘤是较常见的小肠良性肿瘤，错构瘤、纤维瘤、神经源性肿瘤则少见得多。通常，腺瘤最常发生在近端小肠，平滑肌瘤常发生在空肠与回肠，其他类型的良性肿瘤均匀分布在小肠各段。多数良性肿瘤长期不出现症状，常在手术或尸检时意外发现。当出现症状时，其临床表现取决于肿瘤的大体形态特征、与幽门的距离以及肿瘤的组织学类型。发生在相对固定的十二指肠良性肿瘤可引起恶心与呕吐；发生在屈氏韧带远端的息肉状肿瘤，随着肿瘤体积增大更可能引起肠套叠与间歇性肠梗阻。有资料显示，38%的小肠良性肿瘤患者有隐匿性胃肠出血，23%的患者有腹痛、恶心与呕吐。小肠良性肿瘤在诊断之前的中位数有症状期为6个月，这代表了诊断方法导致的延误。原发性小肠良性肿瘤可见于各年龄组，但最多见于61～70岁。
1.小肠腺瘤
腺瘤是最常见的小肠黏膜肿瘤，约占小肠良性肿瘤的1/4。根据组织起源的不同，在小肠发现的腺瘤有3种类型：Brunner腺腺瘤、胰岛细胞腺瘤和息肉样肠腺瘤。Brunner腺腺瘤与十二指肠结节性增生不同，是有茎的息肉样肿瘤，其定位于黏膜下层，组织学上类似正常Brunner腺，通过常规内镜检查不易取得活检确定诊断。胰岛细胞腺瘤代表异位胰腺发生的可能性。
根据小肠腺瘤的大体形态和显微镜下表现，可分为管状、绒毛状和混合（绒毛管状）腺瘤三种类型。小肠绒毛状腺瘤不常见，且大多数发生在十二指肠。转变为腺癌的危险在绒毛状病变最高（36%），管状腺瘤最低（14.3%）。
小肠腺瘤可发生于任何年龄，但常在30～60岁出现症状。女性发病率略高于男性。通常，小腺瘤可无任何临床症状，隐匿性胃肠出血常为其仅有的临床表现；较大的息肉样腺瘤可导致出血、肠套叠、肠梗阻等表现。
由于小肠腺瘤有恶变潜能，而且常常出现出血、梗阻等症状，因此应当尽早切除。双气囊小肠镜检查小肠并切除腺瘤样息肉，是首选方法；对不能经内镜切除者，手术切除是最常采用的方法。
2.小肠平滑肌瘤
平滑肌瘤也是较常见的小肠良性肿瘤之一，可见于小肠各段，但较常发生在空肠和回肠。小肠平滑肌瘤起源于肠壁肌层，是黏膜下或浆膜下肿瘤。发生在浆膜下肌层、向肠壁外生长者称腔外型；发生在黏膜下肌层向腔内生长者称腔内型；瘤体部分向腔内、部分向腔壁外生长者为哑铃型。
本病发病的高峰年龄是40～79岁，男女发病率相等。肿瘤是否引起症状与肿瘤的大小、生长部位和方式有关。平滑肌瘤大多呈球形或椭圆形，表面黏膜有血管网，易发生糜烂、溃疡和出血。腔外型或哑铃型可引起肠扭转或压迫肠管引起梗阻。本病常见的临床表现有腹部肿块、腹痛、肠梗阻和出血。肿瘤表面糜烂可引起少量渗血，当溃疡侵蚀血管时可导致消化道大出血，腔外型平滑肌瘤偶尔可发生腹腔内出血。
小肠平滑肌瘤诊断的主要方法是X线钡剂造影检查、肠系膜动脉造影、小肠镜、胶囊内镜等。常规X线钡餐检出病变率甚低，气钡双重对比造影可提高诊断率。选择性肠系膜上动脉造影对确定诊断有一定价值，其主要表现是病变部位血管异常，出现小血管增粗、迂曲、紊乱，毛细血管呈结节状，中心可见造影剂外溢出现出血灶，周围可见局限性椭圆形充盈缺损。动脉造影在消化道出血时急诊检查阳性率较高。双气囊小肠镜和胶囊内镜可对小肠平滑肌瘤进行确诊。
小肠平滑肌瘤有恶变潜能，恶变率为15%～20%，故应予以手术切除，手术切除是唯一有效的治疗方法。平滑肌瘤切除后可以根治，极少复发。
3.小肠脂肪瘤
脂肪瘤居小肠良性肿瘤的第三位，占8%～20%。高峰发病年龄在50～69岁。小肠脂肪瘤常为单发，仅10%～15%是多发性病变，最常位于回肠末端和回盲区。瘤体直径平均约4cm，局限于黏膜下或肠腔内。瘤体表面光滑，呈分叶状，黄色或橘红色，大多数无蒂。临床症状出现与瘤体大小、部位及并发症的出现有关。肿瘤直径＜1cm者往往没有症状，直径＞4cm者75%出现症状。1/3以上的小肠脂肪瘤并发肠套叠，大的肿块可引起肠梗阻。腹痛是最常见的症状，是肠套叠、肠梗阻所致的痉挛性阻塞性疼痛。消化道出血较少见。
电子结肠镜检查回肠末端时，可见表面光滑、性质柔软的黏膜下肿物呈水滴样向肠腔突起，少数为有蒂息肉样肿块。常规活检常因不能深达黏膜下而难以定性，采取黏膜剥离活检法可钳取到黏膜下肿块组织而获得病理诊断。内镜观察肠脂肪瘤的大体形态有以下特征：①帐篷征，因肿瘤并非来源于黏膜，瘤体表面黏膜很容易被活检钳夹起，形似撑起的帐篷。②枕垫征，因肿瘤质地柔软，当用关闭的活检钳压向肿物时有凹陷压迹；同时，压迫血管可使黏膜由正常的粉红色变为脂肪特有的黄色。(https://www.daowen.com)
X线钡剂造影检查仅能确诊不到20%的小肠脂肪瘤。由于瘤体性质软，钡剂造影显示的肿瘤充盈缺损的形状可因推挤或肠蠕动受压而改变，称挤压征。此征系脂肪瘤特征性改变，可与其他类型的肿物相鉴别。CT的应用提高了对脂肪瘤的诊断率，脂肪组织是负吸收系数，CT值为-120～-80Hu。MRI对脂肪组织具有特异性强信号，脂肪的质子密度高，T1值为60～80ms，呈白色强MRI信号。因此，脂肪瘤容易被CT、MRI确定。
由于小肠脂肪瘤可出现套叠、梗阻等并发症，故应予以切除。有蒂息肉样脂肪瘤可经纤维结肠镜高频电切除；较大者需行手术切除。因为其无恶变之虑，偶然发现的无症状脂肪瘤可不必摘除。
五、原发性小肠恶性肿瘤
腺癌、类癌、平滑肌肉瘤、恶性间质瘤和恶性淋巴瘤是较常见的几种小肠恶性肿瘤。小肠恶性肿瘤的发生部位与其组织类型有关；十二指肠以腺癌最多，占2/3左右；发生在空肠的恶性肿瘤以恶性淋巴瘤、平滑肌肉瘤和恶性间质瘤多见；回肠恶性肿瘤中恶性淋巴瘤占半数，其次为类癌、腺癌、恶性间质瘤、平滑肌肉瘤。小肠恶性肿瘤男性发病率稍高于女性，年龄在30～80岁，高峰发病年龄60～80岁。由于肿瘤体积增大扰乱了正常的肠道功能，大多数患者在初诊时均有症状。腹痛是最常见的症状，其次为恶心、呕吐、胃肠出血、腹部肿块、梗阻和体重减轻。小肠梗阻、小肠出血、肠套叠和体重减轻是进展期肿瘤的标志，因而施行根治性手术的可能性较小。
1.原发性小肠腺癌
在我国，腺癌是最常见的恶性肿瘤之一。一项小肠腺癌发病率的回顾性研究表明，黑种人男性的腺癌发生率最高，比非拉丁系白种男人高约50%；黑种人妇女与非拉丁系白种男人的发病率大致相仿，而亚洲与拉丁系白种人妇女的发病率最低。
小肠腺癌好发于十二指肠，亦可发生在空肠，位于回肠者较少。通常腺癌呈结节样隆起或息肉样凸入肠腔，或在肠壁内浸润生长形成环状狭窄。早期病变浸润范围较局限，晚期癌肿浸润广泛，局部淋巴结转移常见，还可累及肝脏与腹膜，远处转移常累及肺、骨、肾上腺等部位。小肠腺癌的组织学类型分为高分化腺癌、中分化腺癌、低分化腺癌与黏液腺癌。①高分化腺癌细胞分化好，少数还有分泌功能。癌巢周围含有多量的胶原纤维和网状纤维，一定程度上限制了癌组织的浸润和转移，加上间质中淋巴细胞较多，具有一定的免疫力。因此，此类腺癌进展和转移较晚，预后相对较好。②中分化腺癌与低分化腺癌癌巢周围的胶原纤维与网状纤维较少，间质中淋巴细胞含量少，故预后比高分化腺癌差。③黏液腺癌细胞分化较好，能分泌混合黏液。但由于黏液中含有多种蛋白水解酶，能够溶解癌组织中的胶原纤维、蛋白多糖等结构，有利于癌细胞的浸润和转移，故黏液腺癌恶性程度高，转移早，预后较差。
本病的发病年龄为40～69岁。87%的患者在诊断时已有症状，其主要临床表现有腹痛、消化道出血、肠梗阻、腹部肿块等。十二指肠壶腹部周围的病变可引起阻塞性黄疸，而且因十二指肠位置较深，往往不易触及肿块。晚期患者则常有消瘦、肝大、腹水等癌肿转移的表现。
小肠腺癌可以发生在息肉样腺瘤基础上，故腺瘤和息肉应早期诊断、早期处理。腺癌的治疗首选手术切除。但是，即使无转移病灶的腺癌，手术后5年存活率仅为15%～35%。多数病例在诊断时已有局部或远处转移，病变无法切除者，可采用化疗，但化疗的有效率仅为30%以下。腺癌对放疗不敏感，不宜采用。
2.原发性小肠平滑肌肉瘤
平滑肌肉瘤可发生在小肠各段，但较常见于空肠和回肠。肿瘤形态多不规则，呈蘑菇形、哑铃形或息肉形。瘤体黏膜血管丰富，常因糜烂坏死引起大出血，亦可因溃疡穿透导致肠穿孔或瘘管形成。肉瘤转移至邻近淋巴结与肠曲者多见，也可累及肝脏，远处转移者较少。
平滑肌肉瘤最常见的临床表现是消化道出血，占患者的半数以上。可因黏膜溃疡形成引起肠腔内大量出血，或因肿瘤坏死导致小量渗血，亦有腹腔内大量出血者。肠梗阻及腹部肿块较其他小肠恶性肿瘤少见。
本病的诊断主要依靠X线钡剂造影检查、选择性肠系膜动脉造影、小肠镜、胶囊内镜等。其影像特征与小肠平滑肌瘤相同。因此，平滑肌瘤与平滑肌肉瘤的临床鉴别比较困难。一般认为，平滑肌瘤体积较小，肉瘤较大。瘤体直径＞5cm者肉瘤可能性较大；肿瘤束性变或溃疡者，平滑肌肉瘤较多见。最后确诊必须依靠病理检查，但有时冰冻切片亦不大可靠。病理学公认的标准是：每10个高倍镜视野有3个以上核分裂象或细胞有异形性者，应视为平滑肌肉瘤。
平滑肌肉瘤对化疗和放疗均不敏感，手术切除是唯一有效的治疗方法。据Jordan统计，平滑肌肉瘤手术切除后5年存活率为51%，切除范围不够者复发率较高。从总体上看，平滑肌肉瘤的预后比小肠腺癌的预后要好些。
3.原发性小肠恶性间质瘤
胃肠间质瘤（gas-trointestinal stromal tumors，GISTs）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，由突变的c-kit或血小板源性生长因子受体α（PDGFRA）基因驱动；组织学上多由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞，排列成束状或弥漫状图像，免疫组化检测通常为CD117或DOG-1表达阳性。小肠恶性间质瘤属于胃肠间质瘤，是一种非常少见的非上皮性肿瘤，临床变异较大，病理形态复杂多样，传统上几乎都归为平滑肌肿瘤。过去诊断为胃、小肠和结直肠的平滑肌肿瘤（包括平滑肌瘤、平滑肌肉瘤和平滑肌母细胞瘤）实际上绝大多数为胃肠间质瘤。
胃肠间质瘤95%发生于胃与小肠，其中，60%～70%发生于胃，而小肠仅占20%～30%，结肠和食管罕见，占3%～5%。胃肠道间质瘤的生物学行为从形态学良性、潜在恶性到低、中和高恶性形成一个连续谱。生物学行为为良性的肿瘤通常＜2cm，结节状，质坚实，切面灰白色，均匀一致。恶性肿瘤通常＞5cm，常浸润周围组织或粘连，黏膜溃疡形成，质地柔软，切面灰白，灰红或暗褐色，可见出血、坏死和囊性变。2008年美国国立卫生署（NIH）专家组对胃肠间质瘤危险度进行分级，将肿瘤的大小、每50个高倍镜视野下的核分裂数、原发肿瘤部位（非原发于胃的间质瘤较原发胃的间质瘤预后差）和肿瘤破裂作为预后的基本评估指标（表5-1）。
表5-1 美国国立卫生署胃肠道间质瘤危险度分级（2008）
小肠恶性间质瘤起病隐匿，主要表现为肠梗阻、穿孔、出血、大便习惯改变等，临床上可表现为腹痛、消化道出血等非特异症状，与常见的胃肠道疾患症状没有多大区别。因此小肠间质瘤的诊断比较困难，术前确诊率低。本病的诊断方法主要有CT检查、X线钡剂造影检查、选择性肠系膜动脉造影、小肠镜、胶囊内镜等，每种方法都有各自的优缺点，但总体诊断率不高。
小肠恶性间质瘤的治疗以手术与药物综合治疗为主。外科手术切除是小肠恶性间质瘤治疗的首选方式，完整的肿瘤切除是外科手术治疗的基本原则。分子靶向药物酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼，现已成为进展期间质瘤的一线治疗药物。小肠恶性间质瘤复发率高达40%～90%，对复发患者通过再次手术和甲磺酸伊马替尼的辅助治疗，可以获得较好的疗效。甲磺酸伊马替尼也可以作为辅助方法治疗难以切除的间质瘤，待肿瘤降期后再手术切除。
六、转移性小肠肿瘤
转移性小肠肿瘤的诊断标准有：①必须明确原发肿瘤部位。②临床上有提示小肠病变的症状与体征，如梗阻、穿孔、出血等。③须经剖腹探查或特殊检查证实病变存在。④应当经组织学确定诊断。⑤转移性小肠肿瘤并非弥漫性腹腔受累或广泛转移所致。⑥小肠转移灶并非原发病变直接侵犯所致。
原发的恶性肿瘤可为宫颈癌、恶性黑素瘤、大肠癌、卵巢癌、肾癌、肺癌及皮肤癌等。组织学上腺癌及鳞癌较多，其次为恶性黑素瘤。转移部位多见于回肠，尤其是末端回肠，其次为空肠，十二指肠较少见。病变可单发（如腺癌），亦可多发（如恶性黑素瘤）。肿瘤转移灶大小为0.5～12cm，平均为3～5cm；肿瘤侵犯肠壁可呈现溃疡形成，中央坏死可导致肠穿孔，或因狭窄、套叠、扭转、浸润等而导致肠梗阻。局部淋巴结可受累。
黑素瘤转移至小肠可表现为一肠腔内肿块伴有单个或多个溃疡形成，或弥漫浸润伴有肠腔狭窄。当肿物增长缺乏血液供应时出现溃疡和空腔形成。由于转移病变定位于黏膜下，患者易出现肠套叠与肠梗阻。X线钡餐检查可显示溃疡和息肉样病变。CT扫描能较好显示黏膜、浆膜及侵犯邻近组织的影像，故可提高诊断率。
转移性小肠肿瘤的预后不佳。根据原发性肿瘤的组织特性，采用相应的全身化疗措施，有可能缓解部分症状。