第二节 咽喉反流
咽喉反流(laryngopharyngeal reflux，LPR)即为胃内容物(除了胃蛋白酶和胃酸，还包括胆汁酸以及胰酶)异常反流入上呼吸道，使不能耐受这些物质的组织受到损伤，出现一些慢性症状或黏膜损伤，该病可表现为反流性咽喉炎、鼻窦炎、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征和中耳炎等(Poelmans和Tack，2005)，目前已被怀疑是引起无烟酒接触史的喉癌患者患病的主要因素。目前，大多数耳鼻喉—头颈外科临床医师对该病认识不充分，常常导致该病的误诊误治，延误病情。
2006年，中国科学院汪忠镐院士首次发表了“是胃食管反流病，而不是哮喘”的个案报道，并于2007年通过对200例胃食管反流病(gastroesophageal refluxdisease，GERD)的食管外临床表现(如哮喘GERD)临床资料进行分析发现有呼吸道表现者占74.5%，病程中多误诊为支气管哮喘、肺纤维化、肺气肿、支气管扩张和气胸等疾病，故提出胃食管喉气管综合征(gastroesphago larygo tracheal syndrome，GELTS)及在反流状态下食管咽部呈鸟嘴的“喷射机制”概念(汪忠镐等，2007)；此后，他以动物实验证实胃内容物可经咽反流至喉、气管，并以影像学显示了食管反流经咽的喷射过程，而这种喷射正是导致LPR的主要致病环节(汪忠镐，2010)。
一、发病机制及病理生理特点
(一)食管下括约肌功能障碍
反流物由食管下括约肌进入食管有3种学说。①短暂性食管下括约肌(lower esophageal sphincter，LES)松弛学说(Lipan等，2006)：短暂性LES松弛这本属一种生理现象，但随着LES松弛频率的增加，或者每次松弛时胃酸反流频率的增加，就成了异常反流。②LES低压学说：LES低压被认为是近端食管反流事件的主要机制，而短暂性LES松弛则主要引起远端食管反流事件，因为近端食管反流较容易到达咽喉及以上部位，因此有研究认为LES低压在LPR发病过程中发挥中枢调节作用。③食管裂孔疝学说：食管裂孔疝改变了食管下括约肌的位置及压力。这样，反流物较容易到达食管。
(二)食管蠕动能力减弱
食管的蠕动首先由咽部吞咽动作启动，随着食物对食管壁的直接刺激引发抗酸功能，主要包括食管黏膜上皮细胞分泌的碳酸氢盐以及唾液中碳酸氢盐的中和作用。大多数人抗酸功能基本相近，LPR患者食管蠕动能力较正常人减弱，而且主要受影响的是咽部吞咽启动时的蠕动；同时，GERD患者比LPR患者食管蠕动能力弱(Postma等，2001)。因此，GERD患者食管残留物在食管内停留的时间更长，更易表现出相应的症状或食管局部的组织病理学改变，而相对于GERD患者，LRP患者往往不伴食管炎表现；Lai等(2008)通过研究发现GERD可以合并LPR，通过比较合并LPR组与不合并LPR组的食管炎分级，发现合并LPR组相对于未合并组患者食管炎程度轻。
(三)食管上括约肌功能障碍
食管上括约肌位于喉咽食管移行部，主要作用为防止呼吸时空气进入食管，防止胃反流物经食管进入喉咽部。Postma等(2001)对LPR患者及正常人进行食管测压，发现休息时两组食管上括约肌压力无明显差异，当反流发生时，正常组较LPR患者UES收缩力强，且正常组UES平均收缩时间较LRP患者长，因此认为LRP的发病可能与食管—食管上括约肌收缩反射功能欠佳有密切联系。当食管上括约肌功能障碍时，反流物由食管进入咽喉部，致咽喉部黏膜发生炎症反应，局部炎症导致咽喉黏膜感觉障碍，从而反过来又影响UES的收缩能力，导致恶性循环。
(四)咽喉部的黏膜抗酸屏障功能障碍
咽喉及食管黏膜上皮细胞自身均具备分泌碳酸氢盐的能力，该能力取决于碳酸BF酶同工酶CA的表达情况，该酶可逆性催化CO2转变为极易溶于水的碳酸氢根离子，从而产生抗酸屏障；GERD患者食管黏膜上皮细胞碳酸酊酶同工酶CAⅢ表达明显增强，而LRP患者声带、喉室黏膜均缺乏碳酸酎酶同工酶CAⅢ表达(Ford，2005)；E钙素、MUC5AC黏蛋白可在喉部黏膜表面形成一道屏障，隔离胃酸、胃蛋白酶对喉咽黏膜的损伤。而Postma等(2001)研究发现LPR患者喉部黏膜E钙素、MUC5AC黏蛋白表达下调，唾液中的表皮生长因子对喉咽部黏膜有快速修复的作用。Eckley等(2004)经研究发现LPR患者唾液中的表皮生长因子明显低于正常组，故目前认为胃酸及胃蛋白酶对咽喉部的黏膜抗酸功能屏障的破坏是引起LPR最主要的因素，其中胃蛋白酶是由胃底的主细胞分泌的胃蛋白酶原在胃的酸性环境中激活产生，在pH＜6.5的环境中均具有活性，其主要通过分离细胞间连接蛋白、扩大单个细胞体积，从而破坏细胞膜的完整性，影响上呼吸道上皮纤毛清除黏液的功能(Ford，2005)；因为喉部上皮较薄，且缺少食管的多层屏障，抵御胃酸侵蚀的能力较其更弱，故比食管更易遭胃酸或胃蛋白酶的化学腐蚀。对于食管来说，每日50次的反流都是正常的，而对于咽喉部每日有4次反流即为异常，实验证明喉部每周暴露于酸3次就会造成病理性损伤(Koufman等，2002)。对因头颈部肿瘤接受放疗的患者，放疗可破坏咽喉部腺体，导致咽喉部唾液分泌减少，对反流更缺乏抵抗，故如放疗后的患者伴有咽喉反流，则咽喉部黏膜损伤的程度更重(Valds等，1994)。
二、临床表现
当咽喉部黏膜受胃酸、胃蛋白酶破坏后，纤毛清除黏液功能丧失，局部黏痰停滞，可出现涕倒流或者清咽动作。而反流致咽喉黏膜炎症，咽喉部敏感性增强，反流物刺激可直接引发咳嗽、喉痉挛，上述症状持续一定时间后导致声带水肿、接触性溃疡或肉芽肿形成，从而出现声音嘶哑、咽部异物感、咽喉疼痛等症状(Lipan等，2006；Ford，2005)。
(一)症状
临床上LPR的症状复杂多变，美国支气管食管病协会(ABEA)做出一项国际性的调查显示，LPR最常见的症状包括：清嗓(98.3%)、持续咳嗽(96.6%)、胃灼热或反胃(95.7%)、咽部异物感或声嘶(94.9%)。在儿童患者中，LPR可能还会引起呼吸暂停、复发性上呼吸道感染、喉部症状(喉软骨软化病及声门下狭窄)、鼻窦炎、中耳炎以及慢性鼻部疼痛等(Hickson等，2001)。在发病过程中，远端的反流由贲门部松弛为主的病变所引起，包括食管裂孔疝等，其临床表现以胃灼热、反酸、胸痛等为主，易被人们所注意；但是，涉及食管近端或其咽部的反流则可引起食管外表现。贲门为引起反流的首要部位，随之反流到咽部，局部刺激，表现为咽喉部症状，如咽痛、异物感、癔球、喉部发痒、声音嘶哑、呛咳等；反流经咽后，引起咽上反流。如果是少量胃液反流可以表现为反酸或吐苦水，若为气体则表现为嗳气和呃逆，如反流的胃内容物较多则引起呕吐，此时突然扩张了咽部，使咽喷嘴暂时不存在，罕有引起严重后果者。但当含气液体反流物的量不多且流速一般时则会引起咽部喷洒或喷雾，细微颗粒或雾状物自下而上直达上呼吸道，即鼻腔及与其相关鼻窦、鼻道、咽鼓管、中耳、鼻泪管等，并引起临床表现，如流涕或鼻塞、鼻后滴漏、打喷嚏、流涕、鼻渊性头痛、耳痛、耳痒、耳鸣、听力下降、嗅觉减退以及牙腐蚀、口臭等表现；此种经咽反流或喷洒、喷雾最终经喉到达总气管、支气管以至肺，出现下呼吸道的多种表现，如咳嗽、喘息、咳痰、憋气、胸闷、呛咳、夜间憋醒、肺纤维化、支气管扩张、肺大疱、气胸以致肺毁损等(汪忠镐等，2007；汪忠镐，2010)。
(二)体征
据研究调查发现与反流关系最密切的内镜下所见体征包括：杓状软骨红斑(97.5%)、声带红斑(97.5%)及水肿(95.7%)、后连合肥大(94.9%)、杓状软骨水肿(94.0%)；此外，对LPR有诊断价值的还有喉后部的鹅卵石样变、杓状软骨间隆起、充血、肉芽肿、接触性溃疡、声门下狭窄、声门后狭窄、声带病变等。所有的这些体征均为检查者在内镜下进行的主观性评估，故内镜诊断的价值受到一定程度的限制。(https://www.daowen.com)
(三)诊断
1.根据症状及体征
由于LPR症状及体征的多样性及非特异性，目前国际上认为需综合症状、喉镜检查、pH监测及经验性质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)治疗效果几个方面的情况才能对LPR做出较为准确的诊断。目前公认的较为简单易行诊断方法为应用RSI及RFS量表。首先所有患者均在同一医师指导下填写RSI，该量表主要对在过去几个月有哪些症状困扰你提出问题，共9项，包括声嘶或发声障碍、持续清嗓、痰过多或涕倒流、吞咽时梗阻感、饭后或躺下后咳嗽、呼吸不畅、烦人的咳嗽、咽部异物感、胃灼热、胸闷。患者在医师的指导下就该症状出现与否或症状轻重在0～5分做出答复，0分为无症状，5分为症状最严重，将RSI评分＞13分定为阳性，即疑诊为咽喉反流；反之为阴性，即为正常(Belafsky等，2001)。对RSI阳性患者指定一名医师用电子喉镜检查其咽喉部并填写RFS。该量表主要对咽喉部检查的情况进行描述并打分，包括假声带沟(0=无，2=存在)；弥漫性喉水肿(0=无，1=轻度，2=中度，3=重度，4=阻塞)；喉室消失(0=无，2=部分，4=完全)；后连合增生(0=无，1=轻度，2=中度，3=重度，4=阻塞)；红斑和(或)出血[0=无，2=局限于杓状软骨，4=声带出现红斑和(或)出血]；肉芽肿(0=无，2=存在)；声带水肿(0=无，1=轻度，2=中度，3=重度，4=息肉样变)；喉黏膜增厚(0=无，2=存在)；RFS＞7分者定为阳性，RFS＜7分者为阴性，即正常。Habermann等(2012)通过对1044例经RSI和RSF评估诊断为LPR的患者进行8～12个月的PPI治疗并随访，发现这些患者经治疗评分下降明显，主观症状改善理想，因此认为RSI及RFS量表为LPR诊断的简单有效的首选方法。
2.食管测酸
目前认为证实反流最好的方法是用可移动式多通道腔内气阻(multichannel intraluminal impedance，MC)和pH监测。用双极pH探针监测反流情况时往往不能查出无酸的反流和非液体反流，如气体反流pH下降并不明显，就会导致监测结果不可靠。而MC优于双极pH探针之处就在于它不仅能探测到酸反流，一些非酸性反流也能被探测到，当近端感受器pH陡降至4以下，加上同时发生或随后发生的食管下括约肌部位的pH也低于4，则证实存在反流；但在喉咽部pH＜5就能说明有近端反流，因为唾液、隐匿的气道这些因素能中和掉一部分酸，使得pH升高；当两端感受器24小时内所测得的pH＜4时的总时间百分比＞1%，即可诊断为LPR；由于远端食管监测并不能准确反映出近端食管及下咽部的pH值，因此在对LPR进行监测时，传感器应该放置在食管上括约肌测压计以上1cm食管外的部位结果才更准确。有研究者提出一种无线pH监测技术，该技术要求检查者在内镜下准确地将装有pH换能器的胶囊放置到食管上括约肌的位置，患者则随身戴上一个BB机大小的监测器48小时即能监测pH，这种方法更适用于儿童以及那些不能耐受插管的成人(Knight等，2005)。
3.唾液胃蛋白酶检测
通过与24小时pH检测咽喉反流比较，发现唾液胃蛋白酶阳性诊断咽喉反流的敏感性和特异性分别为100%和89%，因此认为该方法是一种敏感、无创的方法(Pandolfino和Kahrilas，2005)。
4.PPI的诊断性治疗
目前最广泛应用的方法就是经验性治疗实验，包括行为及饮食的合理调整，加上3个月的PPI治疗，对此方法有效的患者可在3个月后停药，而无反应者则需进一步检查以证实LPR的存在。此外，还有一些其他方法，包括放射成像、食管测压、分光光度计测胆汁反流情况及黏膜组织活检等，都能为针对性的治疗提供一些诊断线索。
三、治疗
LPR是一种涉及耳鼻咽喉科、呼吸科以及胃肠病科的表现多样化的疾病，故对于LPR的治疗争议颇大，最有效的治疗方案尚未得到统一，现阶段推荐的治疗方案大致包括以下几方面。
(1)轻度的反流首先采用保守治疗的方式，包括饮食及生活方式的改变，减肥、戒烟酒，限制脂肪类食物、柑橘类水果、碳酸类饮料、红酒、咖啡因的摄入，并避免穿紧身衣、做弯腰俯身等致腹内压增加的动作，睡前3小时禁食禁饮，垫高床头避免胃内容物反流等，这对轻度反流的患者能起到良好的疗效。
(2)对于保守治疗无效的患者，加用抗酸药及H2受体拮抗剂。
(3)对于较严重的反流患者，推荐保守治疗加PPI的综合治疗。与GERD相比，LPR药物治疗需要的剂量更大，疗程也更长，建议一开始就用大剂量PPI，至少持续6周，大多数患者都应再继续治疗4周以确保能够有效地抑制反流，而在停药时应该逐渐减量、停药以防止突然停药带来的反弹效应。目前国际上建议PPI(包括奥美拉唑、艾美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑及泮托拉唑)，每日2次，餐前30～60分钟服用，持续3～4个月，总有效率可达50%～70%(Vaezi等，2003)；同时，Qadeer等(2005)研究表明咽喉反流阳性的患者，经PPI抗酸治疗后，咽喉部的临床症状及体征(如后连合黏膜的红斑、鹅卵石样增生及声带白斑)能得以改善或恢复正常，同时可防止喉癌前病变发展及减少喉癌的复发。
(4)对高容量液体反流伴食管下括约肌功能不全者，可考虑手术治疗。最常见的术式包括腹腔镜下完全胃底折叠术和部分胃底折叠术、胃镜下Stretta射频，其目的均是为了恢复食管下括约肌的功能。Fuchs等(2005)报道对反流症状控制最好的手术疗效是85%～95%。与PPI一样，手术治疗LPR的疗效同样不尽如人意，由于手术需要在全麻气管插管下进行，手术可能带来吞咽困难、气胀综合征、腹泻等并发症，很多患者因此望而却步。相比手术，胃镜下Stretta射频创伤小、疗效同样肯定，其通过热能引起组织破坏增生、重构，从而增加食管下括约肌厚度和压力，同时通过阻断神经通路，减少一过性下食管括约肌松弛，减少胃食管反流。有研究显示Stretta射频治疗以食管外症状为主的胃食管反流病疗效是满意的，75%患者症状得到50%以上的缓解，各种症状评分明显下降(吴继敏等，2010)。
LPR是一种涉及多种因素、多学科的疾病，作为耳鼻咽喉—头颈外科医师应对其发病机制及临床特点充分认识，掌握有效的诊断方法，做到早期预防、及时发现，以减少反流频率和降低反流平面为目的，提倡多科合作，共同制订最合理、有效的方案，设法阻断咽喷洒这个主要致病环节，以缓解甚至治愈该病。