六、讨论

鼻咽癌（NPC）起源于鼻咽上皮细胞，在种族和地理分布上有明显的差异性，其中中国南部、东南亚、北非和太平洋岛屿的发病率最高。由于鼻咽癌的解剖位置和放射敏感性，放射治疗是其主要治疗措施。目前同步放化疗已作为局部晚期鼻咽癌的标准治疗模式，放射治疗方式中的调强放疗（IMRT）在放射生物效应和剂量学方面比传统的放疗技术更有优势，目前已经成为鼻咽癌首选的放射治疗方式。随着放疗设施及技术的不断更新，鼻咽癌的控制率得到了显著的提高，鼻咽癌患者的生存率也有了很大的提高，但部分患者发生放疗抵抗，导致鼻咽癌治愈率降低。因此，降低其放疗抵抗性是提高鼻咽癌治疗效果的关键。

放射线主要作用于双链 DNA并使其断裂，致使正常蛋白翻译受阻或启动凋亡程序引起细胞死亡。肿瘤细胞对放射线的反应程度称为肿瘤的放射敏感性，来源不同、个体不同的肿瘤，对放射线的敏感程度不同，即使在同一个照射野内，照射相同的时间和剂量，各种肿瘤对放射线产生的反应也会有差别。肿瘤细胞的放射敏感性可受肿瘤细胞的内在和外在因素的影响，内在因素是肿瘤细胞自身的敏感性，是决定肿瘤的放射反应的主要因素；影响放射敏感性的外在因素是缺氧。众所周知，氧气是一种有效的放射增敏剂，在照射过程中氧气会被释放，促进活性氧（ROS）/自由基的产生，进而引起最大的DNA损伤。与血液循环丰富的部位相比，血液循环差的肿瘤组织氧分压较低，肿瘤组织的放射敏感性也低于血液循环丰富的部位，当肿瘤组织出现充血、水肿等炎性反应的时候，将会使组织的局部血液循环变差，引起乏氧细胞的增多，从而导致放射敏感性降低。随着肿瘤的生长，组织微环境血液供应不充足，导致肿瘤组织出现了低灌注与低氧的区域。这可能影响放射效果，因为在氧气不足的情况下，肿瘤微环境不能加快放射引起的DNA损伤。临床数据表明，肿瘤组织缺氧与许多肿瘤包括头颈部肿瘤放疗疗效差有关。因此，改善鼻咽癌肿瘤组织的血液供应和氧气输入，将会提高鼻咽癌的放疗敏感性。(https://www.daowen.com)

促血管生成因子包括类胰岛素生长因子（IGF-1）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）及碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等。其中，血管内皮生长因子（VEGF）/VEGF受体（VEGFR）信号通路在血管生成和肿瘤生长方面起着关键作用。血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）属于蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）受体超家族，VEGFR 包括 VEGFR-1（Flt-1）、VEGFR-2（Flk-1/KDR）和VEGFR-3（Flt-4），VEGFR-1在造血细胞发育中具有关键作用；VEGFR-2主要在血管内皮细胞和造血干细胞中表达；VEGFR-3在促进淋巴管内皮细胞的生长方面起关键作用。其中，血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）是血管生成的主要信号传感器，在 VEGF 的刺激下，VEGFR-2 在激酶插入区域和羧基末端自动磷酸化，从而引发一系列信号转导的级联反应，促进血管生成。抗细胞增殖药物虽然能够杀死肿瘤细胞，但是因为有周围血管的支持，残留的肿瘤细胞仍然可以通过得到血供持续生长，并且由于出现异常的肿瘤血管，使抗癌药物向肿瘤组织的传送量减少，最终使得抗细胞增殖药物的治疗效果受到限制。在大多数鼻咽癌患者中发现 VEGF/VEGFR 存在过度表达，并与鼻咽癌转移风险的增加和总生存时间的缩短有关，这为鼻咽癌的抗血管生成药物研究提供了理论依据。

阿帕替尼（YN968D1）是一种小分子血管内皮生长因子受体 2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂，能阻断血管内皮生长因子（VEGF）与其受体结合后的信号转导通路，从而抑制肿瘤血管生成，达到抗肿瘤作用。阿帕替尼是 2014年12月获国家食品药品监督管理局批准的用于治疗晚期胃癌的新型药物，是全球首个被证实在晚期胃癌标准化疗失败后安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，同时，阿帕替尼也是目前晚期胃癌靶向药物中唯一的口服制剂，可显著改善晚期胃癌患者的生存质量，并显著延长患者的生存期，显著提高晚期胃癌患者治疗的依从性。Jain 等已证明抗血管生成药物能重塑紊乱的血管系统，存在使血管“正常化”的“时间窗”，在这个“时间窗”内，可短暂改善肿瘤血管的功能，增强氧合作用，降低肿瘤组织间液压力，这为抗血管生成药物与放疗联合应用找到了最有力的理论依据。Teicher 等最先发现，抑制血管的生成可以增强放射治疗的效果。恩度能使鼻咽癌肿瘤组织“血管正常化”，改善乏氧状态，提高鼻咽癌细胞的放疗敏感性，增加裸鼠鼻咽癌移植瘤放疗的抗肿瘤作用。VEGF 抗体贝伐单抗可以使结肠腺癌等肿瘤组织“血管正常化”，能增加放疗的抗肿瘤作用。Peng QX 等发现阿帕替尼通过抑制 VEGFR-2，减少肿瘤组织微血管密度，增加肿瘤细胞凋亡，对 CNE-2鼻咽癌移植瘤具有抗肿瘤作用。那么阿帕替尼联合放疗鼻咽癌是否具有协同抗肿瘤作用，查阅国内外文献，目前已有不少相关研究，期待能早日取得可喜结果，规范化运用于临床，造福患者。