二、胃癌的分期

二、胃癌的分期

目前，国际上比较通用的胃癌分期系统有两种，包括国际抗癌联盟（UICC）的TNM分期系统和日本胃癌协会（JGCA）的分期系统，两者均是在不断地继承和革新中建立和完善起来的。2009年以前，两种分期系统的最新版本为2002年UICC第6版胃癌TNM分期（简称国际分期）和日本胃癌规约第13版TNM分期（简称日本分期）。这两个分期系统有着相似之处，都依赖于原发肿瘤生长情况（T）、淋巴结受累的范围（N）和是否存在远处转移（M）。但是，这两个系统存在一些根本的不同，最明显的区别在于对区域淋巴结扩散的分级。UICC/TNM分期系统以转移淋巴结的数目为基础，而日本分期法强调受累淋巴结的解剖位置。目前，日本分期常用于术前分期及指导手术治疗，而国际分期常用于术后分期及预后评估。2009年，随着UICC第7版胃癌TNM分期和日本胃癌规约第14版TNM分期更新后，两种分期系统首次达到了高度共识。详见表7-1。

表7-1　UICC 第7 版胃癌TNM 分期及日本胃癌规约第14 版TNM 分期

（一）术前分期

准确的术前分期是治疗胃癌的关键。目前，胃癌的术前分期主要依赖于影像学检查，包括体表超声、CT检查、MRI检查、PET/CT检查、超声内镜等，近年来又有腹腔镜探查，各有优缺点。

体表超声不但能显示肿瘤受累的程度，肿瘤向腔外生长，还能显示肿瘤侵犯周围和远处转移的情况。而B超对胃癌浸润深度判定失误的主要原因是癌旁组织的纤维化及炎症细胞的浸润。

多层螺旋CT的空间分辨率和密度分辨率高，图像清晰，大体解剖显示好，尤其是对胃壁厚度、胃周情况、远处转移尤其是肝转移等的判断具有相当的优势，且应用普遍，是目前使用最广泛的胃癌术前分期手段，对T4、N、M分期均有相当的诊断优势。

MRI对胃癌T分期的总体诊断准确率为73%～88%，N分期为52%～65%，对胃癌肝转移具有很高的病灶检出率和敏感性，是较好的术前分期手段。

超声内镜既可以用内镜直接观察腔内情况，同时又可以进行实时超声扫描，显示出胃壁的各层解剖结构及胃周围淋巴结情况，是目前对胃癌T分期和N分期判断准确率最高的胃癌术前分期手段。

PET/CT有敏感性高、特异性强等优点，在癌症领域得到越来越广泛的应用，目前最常用的是18氟脱氧葡萄糖（18F-DG）PET/CT。有研究表明，未/低分化腺癌、黏液腺癌等癌细胞对18F-DG的摄取有限，在18F-DG-PET/CT检查上常表现为假阴性，而中国胃癌中上述病理类型不在少数，加之昂贵的价格，因此，18F-DG-PET/CT检查目前不应常规应用于胃癌，而应主要用于发现那些普通影像学检查不能发现的远处转移。

腹腔镜对腹腔的直视检查可鉴别其他影像学方法难以检出的较小的网膜及腹膜种植灶，缺点是淋巴结转移识别准确率低，需要麻醉和有一定创伤性等。腹腔镜超声检查综合了腹腔镜和超声内镜的优点，对肿瘤T分期的判断接近于超声内镜，并可检出直径仅为3 mm的转移淋巴结，能对所有16组淋巴结做出较准确的评估，准确率达89%，同时，腹腔镜超声检查可检出腹腔镜检查漏诊的肝脏转移灶。

（二）术后分期(https://www.daowen.com)

对于胃癌的术后分期，目前国内外都是主要结合术前影像学检查、术中探查、术后手术标本病理学检查结果最后确定。近年来，国际上广泛应用的胃癌分期是AJCC/UICC第6版（2002）TNM分期系统，2010年1月，AJCC正式发布了更新的第7版胃癌分期，主要改变是T分期和N分期的细化及Ⅳ期分组的变化。在T分期中，第7版分期将第6版中的4个亚组细分为5个亚组，强调了肿瘤浸润深度（T分期）在患者预后中可能存在的差异；在N分期中，第7版分期针对转移淋巴结数目做了新的修订，以期更好地提示预后；针对Ⅳ期患者，第7版分期仅保留M1作为Ⅳ期，而将第6版中T4N＋M0及Tany N3M0降期为Ⅱ、Ⅲ期。

就预后预测而言，有关第6版TNM分期系统与预后关系的报道较多。国内福建医科大学张祥福等报道1972—2000年2613例胃癌手术切除患者，其中ⅠA、ⅠB、Ⅱ、ⅢA、ⅢB及Ⅳ期患者术后5年生存率分别为91.1%、86.7%、51.1%、34.5%、29.1%及5.9%。中山大学肿瘤防治中心詹友庆等总结1964—2004年1950例行胃癌切除手术患者的预后资料显示，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ期患者术后5年生存率分别为86.8%、58.7%、28.4%及7.6%。两组资料在同一TNM分期内的5年生存率类似。国外IGCSG报道了191例ⅠA、ⅠB、Ⅱ、ⅢA、ⅢB及Ⅳ期胃癌患者D2根治术后的5年生存率，按第6版分期分析，分别为92.5%、87.5%，60.0%、40.0%，20.0%及2.5%。荷兰一项比较D1、D2清扫术的多中心前瞻性临床研究的长期随访结果显示，380例行D1清扫术的ⅠA、ⅠB、Ⅱ、ⅢA、ⅢB及Ⅳ期患者术后5年生存率分别为41%、36%、15%、3%、0、0，而331例行D2清扫术的ⅠA、ⅠB、Ⅱ、ⅢA、ⅢB及Ⅳ期患者术后5年生存率分别为53%、27%、33%、19%、10%、3%，两者生存率虽有差异，然而尚未达到统计学意义。同时，该研究也表明，在同一分期内，不同的治疗方式是其预后不同的主要原因。

目前，有关第7版分期系统在预后预测方面的报道较少，只有少数文献分析了新的胃癌分期系统与预后的关系。譬如，按第7版分期，美国SEER数据库1991—2000年10601例行手术切除的胃癌患者的数据显示：ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB、ⅢA、ⅢB、ⅢC及Ⅳ期患者术后5年生存率分别为70.8%、57.4%、45.5%、32.8%、19.8%、14.0%、9.2%及4.0%。韩国Ahn等报道首尔国立大学医学院1986—2006年间行根治性切除的9998例胃癌患者预后资料，结果显示ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB、ⅢA、ⅢB及ⅢC期患者术后5年生存率分别为95.1%、88.4%、84.0%、71.7%、58.4%、41.3%及26.1%，进一步分析表明，与第6版分期系统相比，新分期系统能更好地预测胃癌患者的术后生存情况，更好地体现分期与预后的一致性，从而为临床医师针对不同分期采取个体化治疗和提高胃癌疗效提供临床参考依据。中山大学肿瘤防治中心周志伟等学者通过统计1994—2006年1503例胃癌患者资料，分析了分期与预后的关系。按照第7版分期，ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB、ⅢA、ⅢB、ⅢC及Ⅳ期患者术后5年生存率分别为96.0%、82.4%、79.0%、76.8%、54.2%、39.2%、26.6%及5.6%。其中，T分期各亚组5年生存率分别为T1 96.6%、T2 74.9%、T3 62.6%、T4a 9.6%、T4b 3.4%，N分期各亚组5年生存率分别为N0 75.3%、N1 53.6%、N2 39.9%、N3 26.1%，M分期各亚组5年生存率分别为M0 55.9%、M1 5.6%。

通过对新旧分期系统进行对比，可以发现，在预测胃癌患者术后生存方面，第7版分期较第6版更有意义，表现在：①第7版分期将第6版分期6个亚组（ⅠA、ⅠB、Ⅱ、ⅢA、ⅢB、Ⅳ期）细分为8个亚组（ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB、ⅢA、ⅢB、ⅢC、Ⅳ期）后，不同分期患者术后生存的差异性更为明显；②第6版分期中部分Ⅳ期（T4N＋M0及Tany N3M0）患者比M1患者预后更好，因此，第7版分期系统将该部分患者降期为ⅡB、ⅢA、ⅢB及ⅢC期，更能体现分期的均衡性。

由于TNM分期系统中，T分期源于解剖学概念，M分期亦具有明确的定义，故文献报道对T及M分期对于预后的影响意义分歧较少。在第6版UICC T分期中，T2分为T2（肿瘤侵犯固有肌层）及T2b（肿瘤侵犯浆膜下层），然而在综合分期中，T2及T2b均按照T2进行分组，如T2aN1及T2bN1，均属于Ⅱ期。Wang等学者分析了2322例行胃癌根治性切除病例资料，其中T2期肿瘤325例，结果发现，肿瘤浸润至T2者的预后优于浸润至T2b者（P＝0.001）。第7版UICC TNM分期系统现已应用于临床，其中对于T分期的定义就做了新的调整，将第6版中的T2细分为T2及T3，从而更好地预测患者预后。

近几年来，TNM分期系统对于胃癌患者预后预测意义方面的研究焦点主要集中在N分期上。由于全球对于胃癌手术方式及淋巴结清扫方式尚不统一，如D1清扫术、D2清扫术、D2＋清扫术等，同时，由于手术医师或病理医师对于淋巴结检出数目的差异等原因，其结果直接影响术后淋巴结检出数目及转移淋巴结的数目，从而导致“分期偏倚”现象。因此，近几年来，关于淋巴结检出数目、转移淋巴结的数目，以及淋巴结转移率（转移淋巴结数目/淋巴结检出数目）对胃癌患者预后影响意义文献报道较多。

天津医科大学肿瘤医院梁寒等通过对456例行根治性切除的胃癌患者的预后资料进行分析，探讨淋巴结检出数目和转移淋巴结数目对胃癌患者预后影响，结果显示，阴性淋巴结数目在0～9枚组、10～14枚组及≥15枚组术后5年生存率分别为4.1%、30.7%及74.8%，预后具有显著差异，提示阴性淋巴结数目在提高预测胃癌患者术后生存准确性方面具有重要意义。比较该组患者按第5/6版、第7版UICC N分期及第13版日本胃癌委员会（JGCA）N分期后的预后情况，结果显示按第5/6版UICC N分期，N0、1、2、3期患者术后5年生存率分别为87.3%、58.6%、4.7%及4.9%，按第7版UICC N分期，N0、1、2、3期患者术后5年生存率分别为87.3%、71.1%、44.1%及4.7%，按JGCA N分期，N0、1、2、3期患者术后5年生存率分别为87.3%、39.7%、9.7%及21.7%，多因素分析显示，三者中仅第7版UICC N分期为独立预后因素。此外，作者还将第7版UICC N分期中阳性淋巴结个数细分为5组，分别为0枚、1～2枚、3～6枚、7～8枚及≥9枚，各组患者术后5年生存率分别为87.3%、71.1%、44.1%、10.0%及3.9%，并认为该分类方法能更好地体现患者的预后情况。

关于淋巴结转移率，目前已有较多文献报道其与第6版UICC N分期对于患者预后准确性的比较。多数学者认为，相比第6版UICC N分期，淋巴结转移率能更好地反映患者的预后及减少分期的偏倚。譬如，中山大学肿瘤防治中心詹庆等总结了906例行胃癌D2根治术的患者预后资料，并按照患者预后情况将淋巴结转移率分为rN0 0、rN1 1%～9%、rN2 10%～25%及rN3＞25%四组，并比较该组患者按第6版UICC N分期及淋巴结转移率（rN）分期后的预后情况，结果发现，对于检出淋巴结数目＞15及≤15枚的患者，多因素分析显示，rN分期（而非第6版UICC N分期）可作为独立预后因素，同时，当将淋巴结检出数目≤15枚的患者按照淋巴结检出数目再细分为1～3枚、4～7枚、8～11枚及12～15枚四组，并按照rN分期统计患者术后5年生存率时，发现该四组患者术后5年生存率无明显统计学差异，从而显示rN分期能从一定程度上降低分期偏倚，尤其对于那些淋巴结检出数目≤15枚的患者。同样，Sun等分析了2159例行胃癌D2根治术的患者预后资料，按照患者预后情况将淋巴结转移率分为rN0 0、rN1 1%～20%、rN2 21%～50%及rN3＞50%四组，并比较该组患者按第6版UICC N分期、JGCA N分期及淋巴结转移率（rN）分期后的预后情况，结果发现，对于检出淋巴结数目＞15及≤15枚的患者，按照第6版UICC N分期及JGCA N分期后的预后差异具有显著统计学意义，而在rN分期中两者差异无统计学意义，因此，作者认为，rN分期在淋巴结清扫数目或级别不充分的情况下能够起到降低分期偏倚的作用。同样，在主要行胃癌D1根治术的国家如美国及部分西方国家，亦有报道认为，淋巴结转移率分期能够降低胃癌D1根治术后的分期偏倚现象。如Maduekwe等报道了257例行D1根治术胃癌患者的预后资料，并比较了rN及第6版UICC N分期用于预测预后的准确性，结果同样发现对于检出淋巴结数目＞15及≤15枚的患者，两组患者术后5年生存率在rN分期系统中无明显统计学差异，而在第6版UICC N分期系统中差异显著，同时，多因素分析亦显示rN分期（而非第6版UICC N分期）可作为独立预后因素，从而表明淋巴结转移率分期同样能够降低胃癌D1根治术后的分期偏倚现象。不过，目前关于比较rN分期及第7版UICC N分期用于预测胃癌患者预后的文献尚比较少见，中山大学肿瘤防治中心周志伟等总结分析了1343例行胃癌D2根治术的患者资料，按照患者预后情况将淋巴结转移率（LNR）分别定为0、1%～30%、31%～60%及＞60%四组，并比较该组患者按第7版UICC N分期及LNR分期后的预后情况，结果发现，LNR分期能更好地提示胃癌患者根治性切除术后生存情况；同时，基于浸润深度、淋巴结转移率及转移情况设计了一种肿瘤-比率-转移（tumor-ratio-metastasis，TRM）分期系统，以此与第7版UICC TNM分期进行比较，结果发现，相比第7版AJCC/UICC TNM分期，TNM分期在各亚组组内同质性、各亚组组间差异性及各亚组斜度单调性方面更具优势。

当然，现行的UICC TNM分期系统仍有较多不足之处，如不能从生物学角度上反映肿瘤的特性。虽然TNM系统的基础理论已相当成熟，但相对于大多数肿瘤生物学特性来说过于简单。若将TNM分期的基本要素与影响预后的重要因素相结合，将成为影响癌症患者整体生存期的关键。众所周知，预后因素的定义是作为一个变量，可以解释与一种疾病预期的过程和结果相关的异质性，这一预后因素在预测特定癌症患者的未来中将起到重要作用。因此目前TNM分期面临的重要挑战是如何将目前正在使用或研究的非解剖性预后因素纳入其中，如病理类型、肿瘤大小、肿瘤部位、脉管癌栓、根治程度、梗阻、穿孔、结外浸润程度等，甚至可以考虑将肿瘤某些生物学特征如CEA等肿瘤标志物、微卫星不稳定、杂合性缺失、P53、DNA拷贝数、VEGF表达情况等纳入分期系统中。

分期策略涉及原发肿瘤、患者、甚至环境因素等，涉及患者早期治疗和后续治疗的机会，因此，目前更新、更特殊的与分子诊断研究相关的预后因素正被引入分期策略中。将来，传统的解剖分期将与分子标志物密切相关。T、N和M连同其他预后因素将成为各种各样肿瘤列线图的初始数据，这些数据将被上传至互联网，帮助医生为患者提供正确的治疗方法。所有这些数据整合起来组成预后蓝本，与传统的解剖概念或多或少会有差别。该分期方法的前途取决于引入病理评估的新的诊断方法，尤其是术前临床和影像学方法。传统的cTNM和pTNM二分法必须融合成一个统一体，并且两者应该相辅相成，而所有这一切都将取决于能够改善医疗信息数据收集的科学方法。

人工智能的引进、概念结构内列线图的统一，无疑将有助于改进人类对癌症的认识，并将给医生、患者和其他医疗工作者提供更准确的信息。肿瘤的生物学特性目前仍然是相对不确定的和难以捉摸的，我们还需通过研究肿瘤生物学特性来获得最终的预后信息。

（冯 潇）