第一节　流行病学

曾有研究发现，外阴癌患者中伴有高血压、糖尿病、肥胖者较多，有研究认为，这仅仅是伴随年龄而出现的改变，不具有特异性。也有人认为，某些感染可能与外阴癌相关，这些感染包括肉芽肿性感染（腹股沟肉芽肿、性病性淋巴肉芽肿、外阴梅毒）、单纯疱疹病毒感染、HPV感染，提示有性传播疾病的妇女可能会有较高的外阴癌发病风险，但在外阴癌患者中始终未能分离出相关病原体抗原，以至于无法确定两者间的因果关系。

随着对HPV研究的不断深入，近年来，越来越多的证据提示，外阴癌及外阴湿疣样病变与潜在的HPV感染相关，HPV-DNA也已从浸润性外阴癌和原位癌织中分离出来，自此确定了外阴HPV感染与外阴癌的相关性。HPV可有众多亚型，现已证实，与外阴癌相关的亚型有HPV16、HPV6、HPV33型，其中HPV16型感染最为常见。HPV-DNA可在70%～80%的上皮内病变中被发现，但在浸润性病灶中的发现率仅有10%～50%，提示浸润性外阴癌可能不完全是HPV感染所致，临床上及组织学上也发现因HPV感染引起的外阴癌有别于无HPV感染者，故应分别对待。目前认为，外阴癌的病因可分为两种，其一为HPV无关型，通常发生在70～80岁的老年妇女中，与硬化性苔藓等慢性炎症基础上的p53基因突变有关；其二为HPV相关型，年轻人多见，占外阴鳞癌的43%～60%。Brinton等发现，有生殖道湿疣史、异常巴氏涂片史及吸烟史的妇女患外阴癌的风险明显升高，其中既有吸烟史又有生殖道湿疣史者患外阴癌的风险上升35倍，有慢性免疫抑制者与浸润性外阴癌也有一定相关性，因此认为，HPV感染与非特异性免疫抑制可能均为外阴癌的致病因素。目前越来越多的观点倾向于吸烟、非特异性免疫抑制可能是外阴癌发展过程中的辅助因子，它可以使HPV感染更容易实现，进而导致外阴癌。

外阴营养不良、硬化性苔藓等慢性外阴感染性病变及鳞状上皮内瘤变，尤其是原位癌，这两种因素均可能是外阴浸润性鳞癌的癌前病变。Carli等的研究发现，32%的无HPV感染的外阴癌患者实际上是与外阴硬化性苔藓有关，提示硬化性苔藓可能是外阴癌的癌前病变，但Hart等进行的一项大样本的回顾性病理学复习并没有发现从硬性苔藓到外阴癌的转化证据。在一项对外阴原位癌患者的观察研究中发现，8例未被治疗患者中有7例在8年内进展为浸润癌，而在105例接受治疗的患者中只有4人在7～18年进展为浸润癌，但随后对405例外阴Ⅱ～Ⅲ级上皮内瘤变病例的研究中，Jones等发现，在1.1～7.3年（平均3.9年）的随访中，3.8%的经过治疗的患者及10例未被治疗的患者均发展为浸润癌。虽然一些上皮内瘤变可能自然消退，但持续存在或进展为浸润癌的患者仍不在少数。最近来自美国和挪威的发病率数据分析显示，自20世纪70～90年代，外阴原位癌的发生率上升了2～3倍，但并未看到外阴浸润癌的发生率也相应上升。对此不同的解释是：①受感染的妇女随访年限还未达到患浸润性病变的年限；②浸润前病变的积极治疗阻止了向浸润癌的发展；③原位癌和浸润癌的起因不太相关。Trimble等推断，外阴鳞癌应该是异源性病因学产生的结果，具有基底样或疣状特征的癌与HPV感染相关，而角化型鳞状细胞癌与HPV无关，且基底样或疣状癌与经典的宫颈癌危险因素也相关，包括初次性交的年龄、性伴侣的数目、先前异常的巴氏涂片、吸烟和较低的社会经济地位等，而在角化型鳞癌病例中与这些因素的相关性不明显。(https://www.daowen.com)

Flowers等发现，与HPV阳性的外阴癌相比，HPV阴性的外阴癌更容易出现p53抑癌基因的突变。p53具有调控细胞生长和增生的功能，外阴癌的发生可能与p53基因突变导致失活有关，而在HPV阳性的外阴癌中则是通过HPV基因产物的表达所致。Mitchell等在对169例外阴浸润癌的研究中发现，约有13%的外阴癌是继发于生殖道的鳞状上皮瘤变的，这种继发于原发肿瘤的外阴癌与HPV感染明显相关，也说明一些鳞状上皮病变起始于性传播病毒，这种病毒具有感染整个下生殖道而产生瘤样病变的能力。因此，2004年国际外阴疾病研究协会（ISSVD）将外阴上皮内瘤变（VIN）进行了新的分类：①普通型（usual type）VIN，多与HPV感染相关，与疣状型（鲍温病）、基底细胞型及混合型外阴癌有关，多见于相对年轻者，约占80%；②分化型（differentiated type）VIN，常与硬化性苔藓及潜在的炎性疾病所致的鳞状上皮过度增生及外阴癌相关，而与HPV关系不大，多见于相对年长的妇女，约占20%。

（邵 茵）