HPV及致癌机制

HPV是一组病毒的总称，其病毒形态类似，但DNA限制性内切酶图谱各异，衣壳蛋白质的抗原性不同。HPV是一种双链结构的DNA病毒（double-stranded DNA virus），具有吞噬上皮特性，在人和动物中分布广泛，有高度的特异性，其DNA进入宿主细胞染色体内可阻碍细胞修复和凋亡。所有HPV的DNA均含有7种早期基因（E1～E7）、2种晚期基因（L1，L2）和长控制区（LCR）3个部分。早期基因区可以编码E1、E2、E4、E5、E6、E7等早期蛋白，其功能与病毒的复制、转录、翻译调控和细胞转化有关，晚期基因区可以编码主要衣壳蛋白L1和次要衣壳蛋白L2。长控制区含有HPV基因组DNA的复制起始点和基因表达所必须的控制元件，调控病毒基因的转录复制。已知E6和E7是高危型HPV的致癌基因，参与并调控宿主细胞的病毒基因表达和复制。高危型HPV-DNA链通常在E1或E2的开放读码框内断裂，使HPV-DNA整合入染色体脆弱区，E6和E7具有促进和维持整合状态的功能。HPV E6蛋白可阻碍细胞对DNA损伤的反应，负向调节细胞的生长和分化，E6还可以激活端粒酶催化亚单位hTERC。E6和E7所编码的蛋白可诱导细胞增生和转化，调节细胞周期，E6可与p53结合，E7与pRb（retinoblastoma protein，pRb）结合，导致这两种抑癌基因失活，改变细胞周期的正常调控，正常角化细胞分化受到抑制，使细胞无限制生长导致肿瘤产生。不同亚型的HPV致癌能力不同，可能就是因为E6及E7蛋白与p53和pRB结合能力有异，或使抑癌基因失活的能力不同所致。低危型HPV不会引起上述变化。

生殖道高危型HPV往往感染宫颈鳞状上皮最薄、最易受损伤的鳞柱上皮交界的移行带区细胞，尤其是可能对HPV感染特别敏感的基底层储备细胞。HPV最先感染表皮基底层细胞，并随着基质干细胞向表皮细胞的分化，依次进行早期蛋白的表达、DNA复制和晚期蛋白的表达及病毒颗粒的装配。细胞受感染后HPV可以先呈游离状态持续存在于染色体外，不引起任何病变或只引起良性病变和低度癌前病变，如尖锐湿疣或轻度不典型增生等，一旦病毒的DNA整合进入宿主细胞的染色体时上皮细胞即可发生癌变。HPV基因组DNA在宫颈癌细胞中大多以整合状态存在，持续表达E6及E7蛋白并促进和维持整合状态，当病毒DNA整合后，就不再有病毒颗粒的产生。(https://www.daowen.com)

迄今为止，已鉴定出的HPV亚型有200余种，其中能引起生殖道病变的有40余种，约20种与癌相关，可分为低危型（6，11，40，42，43，44，53，54，61，72，81）和高危型（16，18，31，33，35， 39，45，51，52，55，56，58，59，66，67，68，73，82）， 低 危型多与良性病变有关，如生长在生殖器官附近皮肤和黏膜上的人类寻常疣、尖锐湿疣及生长在黏膜上的乳头状瘤等，而高危型是引起宫颈上皮内癌变（CIN）和宫颈癌的主要致病病毒，80%的宫颈癌与HPV16，18，31和454种类型的感染有关，其中HPV16是最强的致癌病毒型别，50%的宫颈癌与HPV16感染相关，HPV18导致10%～20%的宫颈癌，其他10余种高危型HPV约导致30%的宫颈癌。我国一项横跨7个宫颈癌发病率不同地区的19家医院（共纳入1244个病例）的宫颈癌HPV型别分布的多中心研究显示，我国不同区域的宫颈癌及宫颈高级别病变是以感染HPV16及18型为主，此两型覆盖了约85%的宫颈癌确诊病例。