复发性宫颈癌的治疗
在规范的手术治疗后1年、放射治疗后3个月出现新的肿瘤病灶称之为复发,短于上述时间的称之为肿瘤未控,宫颈癌的主要死亡原因是肿瘤未控。影响复发治疗的因素主要有治疗方案的选择、初始治疗方式、复发程度、复发部位、无瘤间隔、体质状况和有否并发症等。累及侧盆壁的复发常伴有坐骨神经痛、下肢水肿、肾积水等。局部复发应通过活检证实,远处转移可通过体检和影像学检查评估,PET/CT、SCCA对判断复发最为敏感。
(一)根治性放疗后的挽救性治疗
1.先前放疗区域的宫颈癌复发
处理较为棘手。若采用挽救性手术,通常是脏器廓清术,若手术成功,仍有治愈可能,但应用此手术的患者十分有限,即使年龄和一般状况允许,放疗后根治性手术的操作也相当困难,容易产生严重并发症,甚至永久性的结构和功能丧失,因此该手术通常受到医患双方及临床情况的限制,即便患者满足严格的术前标准,仍有约1/4的患者放弃手术。接受过放疗的组织尤其是大野外照过的组织,对再次创伤的耐受性差,愈合能力低,因此,常会有严重的术后并发症。此时选择再次放疗与脏器廓清术相比,其急性耐受性相对较好,手术病死率低,往往能保留盆腔器官的结构和功能,可能医患双方更容易接受。近来有证据表明,在一部分小体积中央性复发的肿瘤患者,尤其是在诊断早、治疗后无瘤间隔时间长的患者中,经过重新放疗仍可能治愈。此时多采用永久或临时性的组织间插植照射,剂量通常为30~55 Gy,鳞癌患者的预后显著好于腺癌患者,肿瘤越小、置入的放疗剂量越高预后也越好,严重并发症率达25%,其中12%为瘘。强调放疗也可应用于再次照射,常用于因复发灶大小、部位或其他因素不能进行近距离放疗的盆腔复发时。再次照射时要仔细分析初步治疗所用的技术(光束能量、流量、外照射和腔内照射的剂量)、放疗间隔时间等。由于放疗后再化疗的作用有限,因此,再次照射可能是患者的唯一可行的治疗。患者的选择和仔细的近距离放疗对再次照射的成功至关重要。
2.腹主动脉旁淋巴结复发
虽然少见,但仍有初次手术或放疗后复发局限于腹主动脉旁淋巴结的报道。一项包括20例根治性放疗后腹主动脉旁淋巴结复发的报道显示,初次诊断至复发的中位时间为12个月,全部患者在复发的2年内死亡,其中再次放疗剂量>45 Gy或有>24个月无瘤间隔的患者中位存活时间延长。Singh等报道,如果复发仅由影像学随访发现且为孤立的腹主动脉旁复发,并接受了>45 Gy的放疗联合化疗,患者可以得到100%的挽救。Hong等也报道了46例孤立的主动脉旁复发患者,其中35例(76%)接受了挽救性的放化疗,3年和5年生存率分别为34%和27%。
3.挽救性手术
(1)盆腔脏器廓清术:随着围术期处理及盆腔泌尿、肠道重建技术的发展,目前盆腔脏器廓清术有了很大的进步,患者生活质量明显提高,存活率也从20%上升至约60%,5年生存率为40%~50%。尽管如此,盆腔脏器廓清术仍是一个高病死率的手术,病死率达5%~7%,近期和晚期并发症高达50%~60%。
放化疗仍是复发治疗的首选,手术仅适用于盆腔放疗后盆腔中央性复发的部分ⅣA期患者。接受脏器廓清术的患者手术切缘状况十分重要,如切缘为阴性,5年生存率为55%,反之仅为10%,因此,应仔细选择合适的患者确保没有疾病远处转移并能做到切缘阴性。无瘤间期<1年、复发灶>3 cm,有淋巴扩散、宫旁及盆壁累及均影响预后。淋巴结阳性者的存活率≤20%,应被视为脏器廓清术的禁忌。Husain等发现,PET扫描对盆腔以外的转移有100%的敏感性和73%的特异性,认为可能是术前最准确的影像学判断方法;也有报道认为,腹腔镜检查对确认适合做廓清术的病例选择有帮助。Berek等报道了75例45岁以上的患者行廓清术的情况,手术时间平均7.76小时,平均失血2500 mL,平均住院时间23天。(https://www.daowen.com)
术后并发症包括15%肠瘘,8%尿瘘,11%早期肠梗阻,22%晚期肠梗阻。Goldberg等报道了103例患者16年并发症的情况,输尿管吻合口瘘14%,输尿管狭窄5%,胃肠道瘘11%,伤口并发症17%,46%的低位直肠重新吻合患者盆腔复发,54%肠道功能欠佳,总病死率低于1%。复发性宫颈癌患者总的5年生存率为48%。
(2)根治性子宫切除术:放疗后中央性复发病灶<2 cm的患者可考虑行根治性子宫切除术。Maneo等对符合要求的34名持续性或复发性肿瘤患者进行了根治性子宫切除术,总体5年生存率为49%,复发率为59%,平均复发时间为37个月,重度并发症率为44%,5名发展为瘘,肿瘤小、无宫旁及阴道累及的患者结局更好。另外一项包括50名患者的报道显示,有淋巴结阳性的患者13个月内全部病死,42%有严重并发症,28%有胃肠道瘘,22%有输尿管损伤,20%有严重的长期膀胱功能紊乱,5年和10年的存活率为72%和60%,肿瘤直径<2 cm者生存率更高,整体复发率为48%。认为对于持续性或中央型肿瘤复发<2 cm,无宫旁或阴道浸润的患者,选择根治性子宫切除术是相对合理的。
(3)术中放疗(IORT):挽救性手术后显微镜下切缘阳性或病灶靠近切缘的患者预后较差,此时应用IORT可在大块肿瘤被切除后尽可能消灭残余病灶。术中放疗可直接照射靶区,避开了对周围正常组织的损伤,但因受以往放疗剂量、邻近正常组织的影响,单次放疗不可能达到满意的消瘤剂量。有限的可得到的数据显示,术中放疗尽管可行,但并不能明显改善预后,因此,术中放疗仅作为行盆腔脏器廓清术时发现有局部复发的不利预后因素(如切缘阳性、脉管浸润等)的一种补充,术中组织间永久性插置放疗也可能有益。
(二)根治性手术后的挽救性治疗
1.根治性放疗或放化疗
Ito等报道了90例根治手术后中央型复发的患者,应用高剂量率的腔内近距离放射±体外照射的方法治疗,总体10年生存率为52%,肿瘤大小明显影响生存率,小、中(<3 cm)、大(>3 cm)肿瘤的10年生存率分别为72%、48%和0,放疗后获得完全有效的患者10年生存率为63%,而放疗后仍有残余病灶者为10%。同步放化疗被证实在局部复发的中晚期宫颈癌中是有用的,一项回顾性研究报道,未接受过放疗的22例盆腔复发者,接受氟尿嘧啶+顺铂的同步放化疗,总体10年生存率为35%,急性毒性反应可控,但中晚期毒性明显,不得不考虑其他的化疗方案或单独放疗。
2.化疗
顺铂被认为是单药最有效的细胞毒性药物,可用于转移或复发性的宫颈癌治疗,一般剂量为50~100 mg/m2,每3周静脉给药。Memorial Sloan-Kettering 肿瘤中心尝试应用200 mg/m2的顺铂(同时用硫代硫酸钠保护肾),结果显示,更高剂量的顺铂反应率无明显增高,并且毒性难以接受。在个案报道中,联合化疗的有效率相差极大,累积数据显示,在经过很好选择的患者中有效率约为40%。随机临床试验将联合化疗案与单一顺铂进行对比,客观有效率和无进展生存有所改善,而整体生存无明显改善。2004年的GOG169试验比较了紫杉醇+顺铂与单药顺铂对Ⅳ期、复发性、难治性宫颈癌(n =264)的治疗效果,用药剂量:顺铂50 mg/m2+紫杉醇135 mg/m2,顺铂50 mg/m2,结果显示,联合用药在总有效率、无进展生存率方面均有优势,尽管总生存优势不明显,但血液学毒性低,患者生存质量好,因此,也被推荐用于晚期不可手术患者的治疗。2005年的GOG179试验比较了和美新+顺铂(n =147)与单药顺铂(n =146)用于不能手术的Ⅳ期、复发或持续存在的宫颈癌患者的疗效,用药剂量:和美新0.75 mg/m2,第1~3天+顺铂50 mg/m2,第1天,每3周1个疗程,单药顺铂50 mg/m2,第1天,每3周1个疗程,结果显示,客观有效率有所改善(27%和13%),无进展生存和整体生存时间均有所延长,对于既往无铂类接触史的患者无进展生存和整体生存的数据更支持联合化疗。和美新+顺铂的血液学毒性高于单药铂,但没有降低患者的生活质量,所以2006年美国FDA批准该方案用于复发及不可手术的子宫颈癌。目前用于一线化疗的联合方案主要有顺铂+紫杉醇,顺铂+拓扑替康,顺铂+吉西他滨。可供选择的一线单药有顺铂、卡铂、紫杉醇、托泊替康、吉西他滨。二线治疗药物有多西紫杉醇、异环磷酰胺、长春瑞滨、伊立替康、比柔比星、丝裂霉素、氟尿嘧啶、贝伐单抗、多柔比星脂质体、培美曲塞。但化疗均无治愈性,可能仅对延长生存有帮助。