miRNA在肿瘤方面的临床应用前景

1.用于肿瘤的诊断

目前诊断肿瘤的主要方法仍是组织病理学诊断，但是此方法创伤大，患者不易接受。因此寻找无创、易检测、敏感性及特异性好的新的肿瘤诊断标志物具有重要的临床意义。研究表明，不同肿瘤具有不同的miRNA表达谱，因此可通过检测miRNA的表达来诊断肿瘤。Yang J.Y.等发现，与胰腺炎及健康对照组相比，胰导管腺癌患者的癌组织、胰液及粪便中miR-21和miR-155的表达水平显著增高，而miR-216的表达水平则明显下降。通过对粪便中的miR-21和miR-155检测诊断胰导管腺癌的敏感性可达93.33%，而miR-21、miR-155和miR-216联合检测则可使敏感性和特异性均增强（83.33%、83.33%），提示粪便中的miR-21、miR-155和miR-216有可能成为筛选胰导管腺癌的潜在生物标志物。Ludwig N.等通过PCR检测了19个miRNA在32个肾母细胞瘤患者及12个健康对照者血清中的表达水平，发现14个miRNA在肾母细胞瘤患者血清中的表达水平升高，其中miR-130b-3p、miR-100-5p和miR-143-3p用于诊断的潜力最大，三者联合诊断肾母细胞瘤的准确性、敏感性及特异性分别为84.58%、76.67%及92.5%。miR-130b-3p和miR-100-5p同时高表达也可用来诊断肾母细胞瘤，其准确性、敏感性和特异性为79.6%、69.2%和90.0%。通过进一步研究，相信不久的将来，miRNA将会以其独特的优势被用于肿瘤的诊断。

2.评价肿瘤的预后

研究表明，许多miRNA的表达失调与肿瘤患者的预后相关，可作为潜在的评判肿瘤预后的分子标志物。例如，miR-153在胃癌组织中表达下调，且其在胃癌组织中的低表达与胃癌患者的不良预后及短的5年生存率显著相关。多变量Cox回归分析表明，miR-153可作为一个独立的胃癌预后标志物。此外，miR-200b在胶质瘤组织中表达下调，且其低表达与胶质瘤患者的不良预后相关；miR-506的表达与卵巢癌的预后呈正相关；miR-210的表达水平与胶质瘤、肺腺癌、肾透明细胞癌、结直肠癌等肿瘤的预后呈负相关。(https://www.daowen.com)

3.用于肿瘤的治疗

癌症的传统治疗主要是手术、放疗和化疗，但这些传统的治疗方法存在许多缺点，如手术创伤大、并发症多、术后不易恢复。放疗在杀伤肿瘤细胞的同时对人体的正常组织也常常造成损伤，特异性不强，副作用大；化疗除副作用大、特异性差之外，多药耐药的问题也比较明显。而随后兴起的小分子抑制剂也常常不能特异性地结合到靶分子上，使治疗的特异性降低、毒性增加。单克隆抗体虽然能特异性地靶向作用于一个分子（如ERBB家族的单克隆抗体在治疗实体瘤时表现出明显的效果），但要进入临床应用还有许多局限。由于其物理特性、药代动力学或人体的一些生物屏障，使其难以有效地进入肿瘤组织，久而久之，肿瘤细胞会发生免疫逃逸。肿瘤是一种异质性疾病，无论抑制剂还是单克隆抗体都只作用于一个靶标，二者都不能完全治愈肿瘤，而miRNA则可同时沉默多个基因的表达，有益于肿瘤这种异质性疾病的治疗。

对于在肿瘤中表达失调的miRNA分子，可通过外源性导入病毒、质粒或化学合成的核苷酸使其表达水平上调或下调，从而引起下游靶基因的表达改变，使一些重要信号通路激活或失活，影响肿瘤的增生、转移等表型。病毒和质粒由于分子量较大，难以进入肿瘤组织，且免疫反应及毒性大，限制了其临床应用；而化学合成的miRNA mimics、antagonist的分子量和体积较小，使其有可能有效地输入体内的系统，且免疫反应和毒性低，在临床治疗中具有诱人的应用前景。有些miRNA制剂已进入临床试验，如第一个成功进入Ⅱ期临床试验治疗乙肝病毒感染的药物 Locked nucleic acid（LNA）-antimir-122。但是，如何使miRNA克服人体的机械与生物屏障从而有效进入肿瘤组织，如何减少miRNA的免疫毒性及神经毒性，如何避免miRNA的脱靶效应等难题尚未解决，需要不断探索，寻找有效的解决办法。