FOXO亚家族对肿瘤的抑制作用

FOXO亚家族主要由4个成员构成，分别是FOXO1（又名FKHR）、FOXO3A、FOXO4（又名AFX和MLLT7）和FOXO6，在体内主要发挥抑癌作用。FOXO1、FOXO3A和FOXO4等位基因敲除，小鼠会产生胸腺淋巴瘤与系统性血管瘤。人类13号染色体长臂14区（13q14）缺失引起的FOXO1 丢失促进雄激素和雄激素受体（androgen receptor，AR）依赖性前列腺癌的进展。(https://www.daowen.com)

FOXO的功能主要受转录后修饰的影响。FOXO，尤其是FOXO3A是包括ERK、NF-κB和PI3K/AKT在内的多种促癌信号通路的重要下游靶标。AKT和SGK1可以通过磷酸化FOXO蛋白将其隔离在细胞质中并通过泛素化介导的蛋白酶体通路将其降解，从而降低FOXO依赖性肿瘤抑制基因的转录。精氨酸甲基转移酶 PRMT1可以通过甲基化FOXO 拮抗 AKT的磷酸化作用。在肿瘤细胞中ERK和IKKβ 也同样可以磷酸化FOXO蛋白，然后通过泛素连接酶E3依赖的途径将其降解。相反，AMPK、STK4、CDK2、JNK或者p38则可通过磷酸化FOXO促进其核定位从而增强FOXO 从转录水平调控细胞周期抑制、细胞分化和细胞死亡。除此之外，FOXO的功能还受乙酰化调控。组蛋白乙酰转移酶p300可以对FOXO蛋白进行乙酰化修饰，从而促进FOXO向细胞质中转位及进一步降解。反之，Ⅲ类组蛋白去乙酰酶（SIRTs）和Ⅱa类组蛋白去乙酰酶（HDACs）能够催化FOXO去乙酰化，从而导致FOXO转录激活特定的基因，使细胞抗氧化应激能力增强和对细胞毒化疗药物的耐受。因此，在某些情况下异常转录后修饰通过影响FOXO的转录活性直接促进肿瘤的发生、进展乃至恶变。