血红蛋白合成及调节
成熟红细胞中，HGB占红细胞内蛋白质总量的95%，是血液运输氧气的最重要物质，和二氧化碳的输送亦有一定关系。HGB是由4个亚基组成的四聚体，每一亚基由一分子珠蛋白（globin）与一分子血红素（heme）结合而成。血红素不单是HGB的辅基，也是肌红蛋白、细胞色素、过氧化物酶等的辅基，因而，一般细胞均可合成血红素，且合成通路相同，参与HGB合成的血红素自骨髓原始红细胞开始，在网织红细胞中合成最旺盛，而成熟红细胞不再有血红素的合成。
（一）血红素合成
合成血红素的基本原料是甘氨酸、琥珀酰辅酶A和Fe2+等。合成的起始和终末阶段均在线粒体内进行，而中间阶段在细胞质内进行。血红素的生物合成可受多种因素的调节。在线粒体内，由琥珀酰辅酶A与甘氨酸缩合生成δ-氨基-γ-酮戊酸（δ-aminolevulinic acid，ALA），催化酶是ALA合酶（ALA synthase，ALAS），此酶是血红素合成的限速酶，受血红素的反馈调节。ALA生成后进入胞质，在ALA脱水酶（ALA dehydrase）催化下，2分子ALA脱水缩合生成1分子胆色素原（porphobilinogen，PBG），该酶含有巯基，对铅等重金属的抑制作用十分敏感。在细胞质中，由尿卟啉原Ⅰ同合酶（uroporphyrinogenⅠcosynthase，又称胆色素原脱氨酶）催化，使4分子PBG脱氨缩合生成1分子线状四吡咯，在正常生理情况下，后者主要由UPG Ⅲ同合酶催化生成UPG Ⅲ，UPG Ⅲ进一步经UPG Ⅲ脱羧酶催化，生成粪卟啉原Ⅲ（coproporphyrinogen Ⅲ，CPG Ⅲ）。CPG Ⅲ再进入线粒体，经CPG Ⅲ氧化脱羧酶作用，生成原卟啉原Ⅸ，再由原卟啉原Ⅸ氧化酶催化成为原卟啉Ⅸ（protoporphyrinⅨ）。通过亚铁螯合酶（ferrochelatase，又称血红素合成酶）的催化，原卟啉Ⅸ和血红蛋白Fe2+结合，生成血红素，铅等重金属对亚铁螯合酶也有抑制作用。血红素生成后从线粒体转运到细胞质，在骨髓的有核红细胞及网织红细胞中，与珠蛋白结合成为HGB（见图2-2）。
图2-2 血红蛋白的合成过程
（二）血红素的合成调节
血红素的合成受多种因素的调节，其中最主要的调节步骤是ALA的合成。
1.ALA合酶
ALA合酶是血红素合成体系的限速酶，受血红素的反馈抑制。目前认为，血红素在体内可与阻遏蛋白结合，形成有活性的阻遏蛋白，从而抑制ALAS的合成。此外，血红素还具有直接负反馈调节ALAS活性的作用。由于磷酸吡哆醛是该酶的辅基，维生素B6缺乏将影响血红素的合成。血红素结合成HGB后，对ALAS不再具有反馈抑制作用。如果血红素的合成速度大于珠蛋白的合成速度，过多的血红素可以氧化成高铁血红素，后者对ALAS也具有强烈抑制作用。某些类固醇类激素，如睾酮在肝脏5β-还原酶作用下可生成5β-氢睾丸酮，后者能诱导ALAS的合成，从而促进血红素的生成。许多在肝中进行生物转化的物质，如致癌物质、药物、杀虫剂等，均可导致肝ALAS显著增加。(https://www.daowen.com)
GATA-1靶基因可编码ALAS，哺乳动物有两种ALAS亚型——ALAS-1和ALAS-2。ALAS-1在不同细胞类型中介导管家功能，而ALAS-2在红细胞中特异性表达，为发育中的成红细胞生成血红素。GATA-1强烈激活ALAS-2转录［39］。转录后，当铁含量低时，铁反应蛋白（IRPs）可在ALAS-2 mRNA的5'非翻译区结合铁反应元件（IRE）阻止其翻译。过多的血红素也会诱导ALAS-2蛋白泛素化和降解，它建立了一个负反馈通路以避免血红素蓄积［30］。
2.ALA脱水酶与亚铁螯合酶
ALA脱水酶虽然也可被血红素抑制，但并不引起明显的生理效应，因为此酶的活性较ALAS强80倍。ALA脱水酶和亚铁螯合酶对重金属的抑制均非常敏感，因此血红素合成的抑制是铅中毒的重要体征。此外，亚铁螯合酶还需要还原剂（如谷胱甘肽），任何还原条件的中断都会抑制血红素的合成。
3.促红细胞生成素
促红细胞生成素主要在肾脏中合成，缺氧时即释放入血，运至骨髓，EPO促进BFU-E和CFU-E增殖和分化，加速有核红细胞的成熟，并促进ALAS生成，从而促进血红素的生成，因此，EPO是红细胞生成的主要调节剂。
4.铁
铁对血红素的合成也有促进作用。有研究表明，长期生活在高海拔地区的人，铁的动员和利用能力较强。值得注意的是，与健康的高海拔移民相比，慢性高原病患者铁蛋白中的铁储存量和血液中的可用铁均升高，其机制可能与IL-10和IL-22降低引起的铁调素分泌水平下降有关［2］。
（三）珠蛋白的合成及调节
HGB由珠蛋白和血红素构成，珠蛋白的合成与一般蛋白质相同，其合成受血红素的调控，血红素的氧化产物高铁血红素能促进珠蛋白的生物合成，此外，血红素缺乏可激活血红素调控的eIF2α激酶，该激酶可磷酸化eIF2α翻译因子，从而减少珠蛋白翻译［30］。