NIS基因表达及其调控

NIS基因主要表达于甲状腺组织，但NIS在不同功能及病理状态下的甲状腺组织中表达存在明显的差异。NIS在正常甲状腺组织中的表达局限于部分滤泡细胞。与NIS的功能相适应，NIS表达于靠近毛细血管的甲状腺细胞[14]。两种因素即上调因素和下调因素调节着NIS基因的表达，其中上调NIS表达的因素主要是TSH，下调因素主要包括甲状腺球蛋白（Tg），细胞因子白介素IL-1α、IFN-γ、TNF-α、高碘、胰岛素、地塞米松、高氯酸等，其中Tg是主要的下调因素。

TSH通过环腺苷酸（cAMP）信号传导途径上调NIS基因的表达并促进碘在甲状腺内的聚集，即TSH与甲状腺细胞表面的受体结合后，会引起CAMP通路的级联反应，最终使甲状腺特异性转录因子TTF1、TTF2和PAX8磷酸化，磷酸化的TTF1、TTF2和PAX8基因表达增加，转录调节活性提高[15]。NIS的转录活性增加后会促进碘化物摄取。体内和体外实验也证实了TSH都会上调NIS mRNA和蛋白的表达[16]。

TSH也负责调控蛋白质周转；如果将TSH加入到FRTL-5细胞的培养液中，NIS半衰期是5d，然而未加入TSH的FRTL-5细胞，NIS半衰期减少为3d[17]。Kogai等[15] 将 TSH 加入到 FRTL-5 细胞的培养液中，12h后，I-的摄取明显增加，并呈现TSH浓度依赖性。用大鼠NIS的 cDNA 作探针进行 RNA印迹分析，NIS mRNA 水平也随着 I-摄取的增加而升高；他们用毛喉素（cAMP 酶抑制剂）替代TSH进行实验，也得到了同样的结果。但是，在没有加入TSH之前，FRTL-5 细胞膜就已经有一定量的NIS蛋白的存在 ，大约相当于加入TSH 以后 NIS 表达最大量的1/3。而相对于这些已经存在的 NIS 蛋白而言，碘的摄取在静止状态的FRTL-5细胞中则少得多。这里可能存在某种因素在碘摄取过程中起关键作用，这些因素很可能是受TSH调节的。而TSH使NIS表达量增加只是促进碘摄取增加的一方面。另外，TSH对NIS转录后修复水平调控，可以决定NIS在基底质膜和侧质膜上的正确定位，这对于NIS的活性尤为重要[18]。(https://www.daowen.com)

除了TSH的调节，碘的聚集和有机化也直接通过碘进行自身调节。一项研究报道，在给患甲减的犬服用碘剂2d后，甲状腺组织出现了NIS mRNA表达下降，而Tg和TSH受体mRNA表达无变化[19]。Eng等[20]给大鼠一次性喂入大量碘造成了急性高碘状态，同时另一组大鼠给予连续少量碘摄入造成慢性高碘状态，观察在这种两种状态下NIS mRNA和蛋白水平均有下降，认为可能与碘诱导的甲状腺功能减退有关，推测高碘对于NIS基因表达的抑制作用可能部分是在转录水平上实现的。高剂量的碘通过抑制碘有机化过程来阻断甲状腺激素合成的现象称为Wolff-Chaikoff 效应，这种短暂的阻断现象取决于细胞内碘的浓度。

甲状腺球蛋白（Tg）是NIS表达的主要下调因素，Suzuki等进行体内与体外实验证明了生理浓度的Tg可抑制TSH诱导的NIS启动子的活性，从而降低 NIS mRNA和蛋白质的表达及细胞的摄碘能力[21]。KohnL等研究 FRTL-5细胞时发现，Tg是NIS mRNA的潜在抑制剂，与TSH促进Tg、TPO、TSHR基因的作用正好相反。Tg对NIS基因表达的抑制作用可作为一种负反馈机制，与TSH介导的NIS 基因表达增强作用之间形成一种相互制约的关系 ，以维持内环境的相对稳定。