NIS的临床意义
1.NIS与甲状腺癌：在我国，甲状腺癌是一种常见的头颈部恶性肿瘤，且其发病率仍以每年20.1%的速度急剧增加，引起社会的广泛关注。甲状腺癌的治疗方式主要包括手术、放射性碘治疗、TSH抑制治疗等，但仍然具有较高的复发率。
甲状腺滤泡细胞碘摄入功能主要依赖于NIS，因此NIS成为甲状腺及相关肿瘤放射性碘治疗的基础[4]。尽管甲状腺癌的摄碘率相对减少，但原发灶及其转移灶仍可以摄入治疗剂量的放射性碘。而问题的关键在于，甲状腺癌摄碘率降低究竟是因为NIS表达下降，还是NIS向细胞膜表面锚定功能缺陷。NIS具有相对较长的半衰期，经历了复杂的转录、转录后修饰以及转录后调节过程。因此，仅通过检测NIS转录水平，并不能真实反映其是否表达，以及是否正确锚定细胞膜。有学者利用免疫印迹证实癌组织中NIS的表达，但是不能确定其在亚细胞结构中的定位。而后Saito等通过免疫组化技术，观察到NIS蛋白在乳头状和滤泡型甲状腺癌中均存在过表达现象[10]。
还有研究指出，在大多数样本中，NIS主要定位于细胞内区域[11]。这意味着大多数甲状腺癌组织摄碘能力的下降，不是因为NIS表达减少，而是因为NIS锚定细胞膜过程存在障碍。更进一步，考虑到已有研究证实甲状腺癌组织中NIS存在过表达现象，因此可以推论，癌组织中NIS活性的下降不仅仅是NIS的表达障碍。Wapnir等发现，75%良性甲状腺肿瘤以及73%甲状腺癌组织中表达NIS[12]。进而，Tonacchera等证实，54%非功能性的良性甲状腺结节存在hNIS过表达现象，并通常定位于细胞内[13]。而Liu等在77例甲状腺癌中观察到，83%乳头状甲状腺癌以及67%滤泡型甲状腺癌中存在细胞内NIS过表达现象[14]。总之，目前的研究提示，与甲状腺癌摄碘能力下降不平行的是，其NIS出现过表达现象，但过表达的NIS通常位于细胞内，提示其锚定细胞膜的功能可能存在障碍。
NIS在甲状腺癌组织中的表达异常可能与BRAFT1799A（V600E）突变有关。BRAFT1799A（V600E）诱导NIS启动子甲基化是分化型甲状腺癌NIS表达下调的主要机制。因此，通过沉默BRAF基因并补充TSH，可以上调甲状腺癌细胞的碘摄入水平。
2.碘脱逸：放射性碘元素必须在甲状腺癌细胞内存在足够长的时间，才能达到治疗目的。目前主要通过NIS介导的碘摄入、碘有机化以及碘脱逸来评价碘在甲状腺细胞内的停留状态。当下研究主要集中于寻找甲状腺上皮细胞顶端碘脱逸介质。有学者报道了两个可能介导碘脱逸的蛋白，分别是Pendrin和顶端碘转运体（Apical I- Transporter， AIT）。
Pendrin表达于甲状腺上皮细胞顶膜，已被证实参与转运I-、Cl-、HCOO-以及NO2-。Pendrin介导甲状腺上皮细胞顶端向胶质内转运碘。该功能异常可以引发Pendred综合征（PDS），而PDS综合征则主要表现为耳聋和伴有机化功能障碍的甲状腺肿[15]。
AIT是SLC5A8基因的产物，由610个氨基酸组成，与NIS具有高度的同源性。但是该蛋白介导的是Na+依赖的一元羧酸转运体活性，而不是I-，因此又称Na+/一元羧酸转运体（SMCT）。细胞实验证实，SMCT并不受TSH调控。同时，SLC5A8基因敲除鼠表现为乳酸血症，但并未发现甲状腺的改变，提示SMCT恐怕并参与介导碘脱逸。
3.NIS（SLCA5）基因突变引起的碘转运障碍（ITD）：ITD是一类罕见的常染色体隐性遗传疾病，表现为甲减、甲状腺结节、摄碘率下降以及唾液碘/血浆碘比值减少（正常＞20）。目前以及确认了13个与ITD相关的NIS变异区域[16]，包括V59E、G93R、R124H、Q267E、C272X、Δ287-288、T354P、G395R、移位515X、Y531X、G543E、Δ143-323以及Δ439-443等。上述突变涉及了无义突变、可变剪接突变、移码突变、缺失突变以及错义突变。对于这些突变的研究，促进了对NIS结构与功能的理解。
Dohan等发现，NIS在395位点上存在一个无电荷的氨基酸残基，同时连接了一个较小的侧链，这对于保障NIS功能至关重要。G395R突变导致395位点变为带电的氨基酸残基，或者连接了一个较长的侧链，那么在不影响NIS表面碘结合力的情况下，降低NIS在细胞膜上的转位。此外G543E突变可以导致NIS不能正确折叠，进而引起其不能正确锚定细胞膜。因此，目前认为G543位点可能在NIS成熟以及正确定位的过程中扮演重要角色。V59ENIS最初被认为仅有野生型NIS活性的30%，但是与患者NIS活性全面缺失的临床表型不一致。进一步的研究发现，V59ENIS没有生物学活性，虽然可以观察到其正确锚定浆膜。Reed-Tsur等证实，59位点存在一个中性的，且能构成螺旋结构的氨基酸，是确保NIS正常功能的必需条件。
4.甲状腺外组织的NIS：在脊椎动物的唾液腺、胃黏膜以及乳腺等组织中，都可以观察到显著的碘聚集现象。与甲状腺中的NIS相似，这些部位的碘转运系统对于SCN-和ClO4-的抑制都极其敏感。但是，也存在一些差异的表现：①除了乳腺以外，其他甲状腺外组织中的碘转运体通常不具有对I-的有机化作用。②TSH不参与对甲状腺外组织中的碘转运体的调节。③唾液腺和胃黏膜中的SCN-水平较甲状腺高。
唾液腺、胃黏膜以及乳腺组织中均被证实NIS cDNA的存在。同时，利用RT-PCR技术证实，其他一些组织中也存在hNIS基因的表达[15，17-18]。应该指出的是，RT-PCR技术虽然很敏感，但是存在较高的假阳性率。因此仅依靠RT-PCR结果，并不能确认NIS在这些组织中的功能性表达，因而需要更全面的研究以确认NIS在其他组织中的表达。但是，一旦能够证实NIS在某一特定组织中的表达，那么该组织可能被认为具有Na+依赖性、ClO4-敏感性以及聚I-活性。Nicolas等观察到，NIS表达于小肠的顶膜，在其他组织中NIS通常表达于组织的基底膜，且其亲和力相对于甲状腺组织中的NIS而较为微弱。此外，高I-可以抑制NIS的表达，而既往的动物实验证实，高I-环境下小肠摄碘能力随着时间的增加而进行性降低[19]。这种高I-环境下NIS的下调可能是机体的一种自身调节机制，以避免I-过载对甲状腺以及其他能够转运I-的组织造成有害的影响。(https://www.daowen.com)
目前学界认为，正是因为小肠表达的NIS介导了I-的吸收，使得随着唾液和胃液分泌的大量I-并没有流失，而是伴随着新摄入的I-一同在小肠被重吸收，完成了I-的循环，避免了I-的丢失。
5.乳腺癌的NIS：不同组织中NIS的表达受到不同的机制调节，以及转录后修饰。生理状态下，妊娠晚期和哺乳期的乳腺组织表达NIS，以介导I-向乳汁中转运，为新生儿提供了足够的碘摄入量，确保其神经系统、骨骼肌、肺等多个器官组织的正常发育。而在其他时期，乳腺组织中并不能观察到NIS的表达。
学者首先在雌性小鼠的乳腺癌组织中证实NIS的表达[20]。进一步的研究发现，人类乳腺癌中，87%的侵入性乳腺癌以及83%的导管癌中均有NIS的表达，而毗邻原发灶的正常组织中，仅有23%表达了NIS[13]。Moon等在乳腺癌患者中观察到原发乳腺肿瘤中存在NIS介导的过锝酸盐聚集现象，从而证实NIS的功能性表达。随后Wapnir等再次验证NIS在乳腺癌转移灶中也存在功能性表达[21]。值得注意的是，三阴性乳腺癌（雌激素受体、孕激素受体和HER-2均呈阴性）对化疗药物反应有限，但是有报道称65%的三阴性乳腺癌表达NIS。这些结果均认为，乳腺癌组织表达NIS，为利用131I 治疗乳腺癌转移灶的理论基础。但是，由于功能性NIS低表达，仅20%～30%能接受放射性碘治疗。因此，有学者设想，可以通过刺激内源性NIS在乳腺癌中的表达，提高放射性碘治疗的适用性和有效性。
与甲状腺组织不同，乳腺组织中的NIS表达不依赖于TSH的调节，而仅在哺乳期受到催产素、催乳素和雌二醇的调节。催产素和催乳素能够以浓度依赖的方式，诱导NIS mRNA表达，因而通过催产素和催乳素对乳腺癌患者进行个体化治疗，具有理论上的可行性。此外，维甲酸A、胰岛素、胰岛素生长因子（IGF）也能够增加乳腺细胞NIS mRNA和蛋白的表达。其中维甲酸A被认为是最有效的NIS单体诱导剂。
肿瘤特异性免疫治疗在乳腺癌患者治疗中具有巨大潜能。NK细胞是一种介导细胞毒性作用，对肿瘤细胞和病毒感染细胞进行清除的淋巴细胞亚群，是先天免疫系统的关键组分。131I 通过诱导肿瘤细胞凋亡的过程，还可以改变癌细胞表型，增强免疫治疗的敏感性。有报道称，被照射过的癌细胞会上调凋亡诱导相关配体受体FAS和肿瘤坏死因子。有研究认为，利用131I 预处理乳腺癌细胞，能够提高NK细胞对乳腺癌细胞的细胞毒性作用，因此有望用于治疗无反应的乳腺癌转移病灶。
6.NIS转基因的作用：基于NIS的发射性碘治疗对于甲状腺癌疗效显著，而副作用相对轻微，因此有学者认为，可以将这一方案进一步扩展到其他肿瘤的治疗中。基于NIS的表达与否，可以将癌症分为表达内源性NIS的癌症和不表达NIS的癌症。对于前者（如甲状腺癌和乳腺癌），可以通过增加NIS的表达及其向细胞膜的锚定而提高131I 的治疗效果。而对于后者，有学者设想可以通过转基因技术诱导NIS在癌组织的表达，从而使131I 成为一种可能的治疗方法[22]。除此之外，NIS的表达还可以使对肿瘤的成像、检测成为可能。与其他基因相比，NIS既可以作为报告基因，也可以作为治疗基因。目前，已经在多种肿瘤细胞系中实现了NIS基因的转录，并检测到其功能性表达。进一步研究的难点在于如何靶向将NIS基因转移到肿瘤组织中。因此，学界期待还需要更多的研究，以促使该技术更为成熟。
曾有观点认为，由于甲状腺外组织中表达的NIS对I-不具有有机化作用，使得同位素在靶细胞中不能停留足够长的时间，因此对131I 治疗可能是无效的。但是，新近的多项研究均提示，即使在I-未有机化的情况下，放射性碘治疗依然可以被证明是有效的。
此外，目前还有学者希望利用NIS转运其他同位素（如188ReO4-等），以达到治疗目的。虽然相关研究较为丰富，但相比于放射性碘治疗，还缺乏更多的临床经验。
7.NIS作为报告基因：NIS介导核素治疗的同时，其本身也可以作为报告基因直接进行病灶显像，反映其在不同空间、不同时间上靶/非靶组织的表达情况，这对于治疗方案的制定、疗效的观察又具有重要意义。与传统的配体-受体按1∶1配对的机制不同的是，NIS具有转运活性，可以促进放射性碘元素标记的底物的聚集[23]。有学者利用甲胎蛋白启动子与增强子诱导NIS基因在肝癌细胞HepG2中的表达，可以显著提高HepG2细胞的摄碘能力，获得较好的显像效果，证实了利用甲胎蛋白启动子和增强子联合调控hNIS基因对肝癌进行靶向核素显像是可行的。
除了癌症领域，报告基因还可以用于干细胞、巨噬细胞监测、移植细胞定位等多个方向，同样值得我们关注和研究。