血清总甲状腺激素

1.概述：血清总甲状腺激素包括TT3和TT4。血液中以结合状态形式存在的T4占总T4的99.98%，其中75%T4与甲状腺素结合球蛋白结合，20%T4与甲状腺素转运蛋白结合，5%T4与白蛋白结合。T3与T4来源有所不同，只有20%T3是由甲状腺分泌的，其余大部分T3是由T4在外周组织脱碘而成。血液中以结合状态形式存在的T3约占99.7%，大部分与甲状腺素结合球蛋白结合[33]。

2.检测方法：

（1）蛋白结合碘法（PBI）：甲状腺激素最早的定量检测方法是蛋白结合碘法，血液中绝大部分碘以蛋白结合碘的形式存在，而血液中绝大多数甲状腺激素以结合形式存在，因此测定血浆蛋白结合碘含量可以间接反映甲状腺激素浓度。正常人每100mL血清含有4～8mg碘。该方法影响因素较多，丁醇提纯、层析等清除非激素性含碘复合物的试验技术效果不佳，无法作为诊断甲状腺疾病的常规辅助检查方法。

（2）放射性免疫分析法（RIA）：放射性免疫分析法的原理主要基于待测激素和同位素标记复合物竞争结合抗血清中的免疫球蛋白（Immunoglobulin），根据放射性的多少定量总甲状腺激素。如果待检血清甲状腺激素抗体阳性，放射性免疫分析法检测结果会受到干扰。放射性污染、不易自动化等缺点限制了该方法的实验室应用。

（3）非同位素免疫学分析法：非同位素免疫学分析法具有较高的灵敏度、特异度、准确度，是目前最常用的总甲状腺激素检测方法。酶免疫学分析法、化学发光免疫学分析法、电化学发光免疫学分析法等都属于非放射性免疫分析法范畴。酶免疫学分析法将抗原抗体特异性免疫反应与酶的高效催化作用相结合，灵敏度、特异度都显著高于RIA，但该方法自动化程度低、酶不稳定，临床应用并不广泛。化学发光免疫学分析法涉及多种化学发光分子，如1，2-二氧杂环丁烷（1，2-dioxetanes）、鲁米诺及其衍生物、吖啶酯、草酸酯等，这类试验灵敏度、特异度、稳定性均较好，与RIA相比，化学发光免疫学分析法试剂稳定、精密度好且无放射污染。与酶免疫学分析法相比，该方法灵敏度高、稳定性好、检测范围广、自动化程度高，具有良好的发展前景。电化学发光法是集电化学发光、生物素-亲和素、磁微粒技术与免疫分析于一体的新一代甲状腺激素检测技术。电化学发光法在精密度、灵敏度、回收率等方面均显著优于放射性免疫分析法。(https://www.daowen.com)

除上述检测方法之外，高效液相色谱法、质谱法都可用于定量检测总甲状腺激素浓度（后文将详细介绍）。不同检测方法结果差异明显，建议尽量使用同一种方法进行检测以提高临床参考价值。

3.参考范围：成人血清TT4正常范围是4.5～12.5μg/dL（58～160nmol/L），血清TT3正常范围是80～180ng/dL（1.2～2.7nmol/L）[34]。不同实验室及试剂盒得到的结果略有差异。

胎儿血清TT4直至妊娠中期才能检测到。之后，随着妊娠进展胎儿TT4水平迅速增加，至妊娠晚期可达到正常参考范围上限，出生几小时后，TSH水平迅速升高使TT4水平暂时性升高，6岁儿童血清TT4水平可降至正常范围，成人TT4参考范围几乎不受年龄影响。年龄对TT3水平能够产生较大影响。胎儿刚出生时血清TT3浓度较低（约为正常成人1/2），在出生24h后TT3水平迅速升高，可增至正常成人的2倍，之后TT3水平逐渐下降直至达到正常成人水平。成人TT3参考范围与年龄无关，但是有研究表明健康老年人TT3平均水平减低。NHANESⅢ期调查结果显示男性TT4水平低于女性，宋新等研究发现男性TT3水平高于女性[35-36]。不同年龄组段、不同地区、不同检测方法对应的总甲状腺激素参考范围有显著差异，因此建议各地区和医院建立自己的甲状腺激素参考范围。目前国内外指南多推荐FT4 指数 （FT4I）和TT4评价甲状腺功能，以非妊娠期成人参考范围的1.5倍作为妊娠中、晚期TT4的参考范围。但是我国学者认为1.5倍的参考值估算缺乏精确性，与FT4结果缺乏一致性，不适宜应用于妊娠妇女人群[37]。有相关研究表明孕妇TT4在妊娠8周后明显升高，在妊娠后半期（20周）以后TT4逐渐下降。

甲状腺激素结合蛋白结构、亲和力、含量均会影响总甲状腺激素水平。TBG是最主要的甲状腺激素结合蛋白。当TBG浓度较低、亲和力降低或TBG上的T4结合位点被甲状腺激素竞争性结合药物所占据时，TT4水平降低。口服雌激素或本身处于高雌激素状态如妊娠妇女以及葡萄胎、绒癌患者；某些疾病如急性肝炎；奋乃静等药物都能使TBG水平升高。雄激素、皮质醇激素、肾病综合征、肢端肥大症等可降低TBG水平。肾脏、肝脏疾病会影响血清甲状腺素转运蛋白浓度。白蛋白基因突变可以增加白蛋白对甲状腺激素的亲和力，继而使TT4水平升高，这种白蛋白亲和力异常增高的常染色体显性遗传性疾病，称为家族性白蛋白异常性高甲状腺素血症（Familial Dysalbuminemic Hyperthyroxinemia，FDH）。

4.临床意义（表12-4）：TT3、TT4是评价甲状腺功能状态的重要实验室检测指标。原发性甲亢患者血清TT3、TT4增高；原发性甲减患者血清TT3、TT4减低。通常情况下，TT3、TT4呈平行变化，但这两项指标也各有特点：①TT3对于早期甲亢、轻度甲亢及其复发比较敏感，早期Graves 病、甲状腺结节伴甲亢、地方性碘缺乏、经抗甲状腺药物治疗以及外源T3摄入过多的患者均可出现血清TT3升高、TT4正常。②T4型甲亢、外源T4摄入过多、破坏性甲状腺毒症患者均可出现血清TT4升高、TT3正常。③非甲状腺疾病病态综合征患者可表现为血清TT3水平降低、TT4正常。④早期原发性甲减患者可表现为血清TT4水平降低，TT3水平正常。TT3/TT4可以鉴别甲状腺毒症病因，有研究表明Graves病患者、毒性结节性甲状腺肿（Toxic Nodular Goiter）患者血清TT3/TT4＞20（ng/μg），无痛性甲状腺炎、产后性甲状腺炎患者血清TT3/TT4＜20（ng/μg）[19]。总甲状腺激素容易受到甲状腺激素结合蛋白的影响，因此在临床应用时需要结合患者临床症状、既往史、家族史、妊娠状态、用药情况以及实验室可能存在的干扰因素综合分析。